Боровец C.Ю., Коршунов М.Н. - Невынашивание беременности в аспекте мужского фактора

Роль мужского фактора в привычных потерях беременности: современные подходы к диагностике и коррекции

В рамках телеаудио-проекта «Альманах. Клинические случаи в андрологии» состоялся научно-практический диалог, посвящённый одной из наиболее сложных и этически нагруженных проблем репродуктивной медицины — привычным потерям беременности в контексте мужского фактора бесплодия. Ведущим выступил Максим Николаевич Коршунов, а его собеседником стал профессор Сергей Юрьевич Боровец, заведующий кафедрой урологии с курсом андрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика Павлова, руководитель Центра мужского здоровья на базе Научно-исследовательского института акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта.

Привычные потери беременности: масштаб проблемы и роль мужского фактора

Привычное невынашивание беременности, определяемое как два и более самопроизвольных аборта в анамнезе, представляет собой серьёзную психологическую травму для женщины и всей семейной пары. Эксперты подчеркнули, что в современной клинической практике мужской фактор играет значительно бо́льшую роль в проблеме невынашивания, чем считалось ранее: по современным данным, до 25% случаев привычных потерь беременности ассоциированы именно с нарушениями репродуктивной функции мужчины. Это означает, что каждый четвёртый случай невынашивания требует внимательного изучения параметров спермы и функциональных характеристик сперматозоидов.

Особую сложность представляют ситуации вторичного бесплодия, когда у пары уже был успешный опыт родительства или несколько неудачных попыток вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В таких случаях пары нередко проходят многочисленные обследования со стороны женщины, в то время как мужчина остаётся вне поля зрения специалистов. Как отметил профессор Боровец, в его практике встречались семейные пары с шестью-семью подряд неудачными попытками искусственного оплодотворения, причина которых оказалась связана именно с мужским фактором. Поэтому ключевой принцип ведения таких пар — одновременное обследование обоих партнёров с самого начала, без потери драгоценного времени.

Фрагментация ДНК сперматозоидов: скрытый фактор риска, не отражаемый в базовой спермограмме

Одним из центральных моментов вебинара стала тема фрагментации ДНК сперматозоидов как независимого прогностического фактора, напрямую влияющего на исход репродуктивных попыток. Эксперты единодушны: базовая спермограмма, даже при идеальных показателях концентрации, подвижности и морфологии, не отражает возможных причин невынашивания по мужскому фактору. Подлинным «подводным камнем» является именно нарушение целостности полового хроматина — фрагментация ДНК сперматозоидов.

При наличии дефектов ДНК сперматозоидов беременность либо не наступает вовсе, либо замирает на ранних сроках. Особенно тревожным является тот факт, что даже при достижении родов существует повышенный риск тератогенных нарушений у потомства. Важно понимать, что фрагментация ДНК представляет собой изолированный, независимый мужской фактор, который может присутствовать при полностью нормальной спермограмме, что делает его обязательным компонентом расширенного обследования пар с привычными потерями беременности.

Причины фрагментации ДНК: от модифицируемых до генетически детерминированных факторов

Профессор Боровец подробно разобрал этиопатогенетические механизмы фрагментации ДНК, разделив их условно на внешние и внутренние факторы. К внешним, поддающимся коррекции, относятся:

• Варикоцеле — одна из наиболее частых выявляемых патологий, при которой нарушается венозный отток из мошонки, развивается гипертермия яичка и окислительный стресс
• Курение — особенно при выкуривании более одной пачки сигарет в день
• Ожирение и метаболический синдром
• Тепловое воздействие: посещение сауны, бани, приём горячих ванн (даже однократный приём ванны перед сдачей эякулята может привести к выявлению повышенной фрагментации)
• Профессиональные вредности: контакт с химикатами, тяжёлыми металлами, ионизирующим излучением
• Хронические воспалительные заболевания, в частности хронический простатит с выраженной лейкоспермией
• Длительное половое воздержание — оптимальный период составляет 2–4 дня, при воздержании более 5 дней риск фрагментации возрастает
• Возраст старше 35 лет — с возрастом увеличивается частота фрагментации даже при сохранённых базовых параметрах спермограммы
• Стрессовые факторы и хроническое недосыпание

Особое внимание было уделено окислительному стрессу как ведущему патогенетическому механизму фрагментации ДНК. Однако профессор Боровец предупредил об опасности необоснованного назначения антиоксидантов: при нормальной работе собственных антиоксидантных систем организма избыточное поступление экзогенных антиоксидантов может перевести ситуацию из окислительного стресса в восстановительный, последствия которого не менее неблагоприятны.

К внутренним, генетически детерминированным факторам относится нарушение компактизации полового хроматина в процессе спермиогенеза — этапа замены гистонов на протамины. При этом нарушении фрагментация ДНК возникает ещё на стадии созревания сперматозоидов внутри яичка, и ни антиоксидантная терапия, ни другие консервативные методы не окажут существенного влияния на этот процесс. Это принципиально важно для понимания тактики ведения пациента: при генетически обусловленной фрагментации эффективность консервативной терапии будет ограничена.

Диагностика фрагментации ДНК: методологические аспекты и интерпретация результатов

Эксперты обсудили различные методы оценки фрагментации ДНК сперматозоидов: TUNEL (прямой метод выявления одно- и двухнитевых разрывов), SCD/Halo test (тест на дисперсию хроматина), Comet assay и другие. Профессор Боровец подчеркнул, что метод TUNEL является наиболее точным, поскольку позволяет дифференцировать однонитевые и двухнитевые разрывы ДНК. Двухнитевые разрывы представляют собой более серьёзную проблему, так как молодая яйцеклетка способна репарировать преимущественно однонитевые повреждения.

Критически важным моментом стала необходимость обращать внимание на референсные значения, принятые в конкретной лаборатории, и методику проведения теста. При получении сомнительного результата рекомендуется повторное исследование тем же методом в той же лаборатории, поскольку разные методики могут давать несопоставимые цифровые значения. Стоимость исследования варьирует от 8–9 тысяч рублей в Москве до 20 тысяч рублей в зависимости от региона и метода диагностики.

Показаниями к обязательному проведению теста на фрагментацию ДНК являются:

• Привычные потери беременности
• Повторные неудачи имплантации или неудачные попытки ВРТ
• Наличие клинически значимого варикоцеле
• Выраженные факторы окислительного стресса (курение, ожирение, профессиональные вредности)
• Возраст мужчины старше 35–40 лет
• Тяжёлые формы олигоастенотератозооспермии

Тактика коррекции повышенной фрагментации ДНК

Ведущие подчеркнули необходимость претрансцепционной подготовки пары в течение не менее трёх месяцев — периода полного цикла сперматогенеза. Основные направления коррекции включают:

Модификация образа жизни — часто более эффективный подход, чем медикаментозная терапия. Рекомендации включают отказ от курения и алкоголя, снижение массы тела при ожирении, избегание перегрева мошонки, нормализацию режима сна и отдыха. Приведён яркий клинический пример пациента, который после отказа от ежедневных горячих ванн по 30–60 минут после тренировок показал нормализацию фрагментации ДНК без дополнительного лечения.

Антиоксидантная терапия — назначается при подтверждённом окислительном стрессе. Однако важно понимать, что длительность терапии не должна превышать 6 месяцев, а эффективность оценивается через 2–3 месяца. При отсутствии эффекта от стандартных антиоксидантов необходимо искать и устранять причину окислительного стресса (варикоцеле, воспаление и др.).

Пептидные биорегуляторы — особое внимание было уделено препарату Простатилен АЦ (экстракт простаты молодых бычков с аргинином и цинком). Профессор Боровец представил данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы IV, в котором 90 пациентов с идиопатической инфертильностью получали препарат по схеме 10 дней применения, 20 дней перерыва, повторный 10-дневный курс. После первого курса отмечено снижение относительного количества сперматозоидов с фрагментированной ДНК на 20% по сравнению с группой плацебо, после второго курса — на 23%. Одновременно наблюдалось повышение общей антирадикальной активности спермы на 6,7% после первого и на 23,7% после второго курса терапии.

Механизм действия препарата многокомпонентен: цинк является ключевым кофактором антиоксидантной защиты, аргинин трансформируется в оксид азота, улучшая микроциркуляцию в тканях половых органов. Сама субстанция, полученная из тканей простаты, обладает собственной антиоксидантной активностью. Важным преимуществом пептидных препаратов является их безопасность, отсутствие побочных эффектов и пролонгированный эффект — действие сохраняется в течение минимум трёх месяцев после отмены терапии.

Инновационные технологии селекции сперматозоидов

Обсуждены современные методы селекции сперматозоидов перед проведением ВРТ:

• Магнитная сепарация апоптотических клеток (MACS)
• Микрофлюидные чипы — технологии, имитирующие естественный путь прохождения сперматозоида по женским половым путям за счёт пассивного движения через микроканалы с барьерами

Микрофлюидные чипы позволяют отбирать морфологически нормальные и генетически интактные сперматозоиды, снижая риск использования клеток с фрагментированной ДНК для оплодотворения. Существуют специализированные чипы для внутриматочной инсеминации, классического ЭКО и ИКСИ. Хотя данные о клинической эффективности микрофлюидных технологий продолжают накапливаться, первые результаты многообещающи: по наблюдениям профессора Боровца, применение комплексного подхода, включающего микрофлюидику, позволило повысить эффективность протоколов ВРТ на 10–15% за последний год. Стоимость одного чипа составляет около 5 тысяч рублей, что делает технологию доступной даже в условиях коммерческих клиник.

Важным ограничением микрофлюидных технологий является невозможность их применения при концентрации сперматозоидов менее 5 млн/мл. Кроме того, данные методы применимы исключительно в протоколах ВРТ и требуют специального обучения эмбриологического персонала.

Генетические аспекты мужского фактора в привычных потерях беременности

Максим Николаевич Коршунов подробно осветил роль хромосомных аномалий у мужчин в проблеме невынашивания. По данным крупных исследований (включая анализ более 10 000 бесплодных пар, опубликованный в журнале Fertility and Sterility), хромосомные аномалии выявляются у 6% бесплодных мужчин. При этом аномалии половых хромосом встречаются значительно чаще, чем аутосомные транслокации.

Ключевой клинический момент: рождение одного здорового ребёнка не является гарантией отсутствия у мужчины сбалансированных транслокаций, которые могут проявиться в виде повторных потерь беременности при последующих попытках зачатия. Поэтому показаниями к кариотипированию мужчины являются не только тяжёлые нарушения спермограммы (концентрация менее 10 млн/мл), но и привычные потери беременности, даже при относительно удовлетворительных параметрах спермы.

Особое внимание уделено старшему отцовскому возрасту. Американский колледж медицинской генетики определяет старший отцовский возраст как 40 лет и старше. Исследования показывают, что даже при использовании донорских ооцитов от молодых женщин у мужчин старше 50 лет отмечается снижение частоты оплодотворения, формирования бластоцист, имплантации и увеличение количества эмбрионов с анеуплоидиями. Это подтверждает, что возраст отца независимо влияет на генетическое качество сперматозоидов и исход репродуктивных попыток.

Предимплантационная генетическая диагностика при мужском факторе

Обсуждена роль предимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А) в протоколах ВРТ при тяжёлом мужском факторе. Хотя данные о связи тяжёлого мужского фактора с повышенным риском анеуплоидий эмбрионов противоречивы (некоторые исследования не выявили разницы при сравнении с донорской спермой, объясняя это способностью ооцита корректировать дефекты сперматозоида), другие работы демонстрируют страдание эмбрионального развития при тяжёлом мужском факторе.

Современная тенденция заключается в постепенном переходе ПГТ-А в разряд стандартных процедур: сегодня более 50% циклов ВРТ в ведущих клиниках мира проводятся с использованием предимплантационной генетической диагностики. Особенно оправдано применение ПГТ-А при:

• Возрасте женщины старше 35 лет
• Повторных неудачных попытках ВРТ
• Тяжёлом мужском факторе бесплодия, включая высокую фрагментацию ДНК сперматозоидов

ПГТ-А позволяет проводить селекцию эмбрионов и значительно повышает эффективность использования физических ресурсов здоровья пациентки, минимизируя риск неудачных переносов и самопроизвольных абортов.

Клинические кейсы: от диагностики до рождения здорового ребёнка

Приведены два подробных клинических случая успешной коррекции мужского фактора привычных потерь беременности.

В первом случае у пациента с хроническим простатитом в латентной фазе, астенотератозооспермией, аутоиммунным компонентом и фрагментацией ДНК 20% (метод проточной цитометрии) после двух курсов терапии Простатиленом АЦ по 10 дней с 20-дневным интервалом отмечена нормализация фрагментации ДНК, улучшение концентрации и подвижности сперматозоидов. Через два месяца после завершения лечения наступила беременность в естественном цикле, завершившаяся рождением здорового ребёнка.

Во втором случае у 36-летнего мужчины с концентрацией сперматозоидов 4 млн/мл, нормальным кариотипом 46,XY, отсутствием делеций AZF-локусов, но высокой фрагментацией ДНК (частичная 21%, полная 1,46%) после неудачных попыток ЭКО с гибелью эмбрионов на этапе имплантации проведена терапия Простатиленом АЦ. Несмотря на сохраняющуюся олигозооспермию, достигнута нормализация фрагментации ДНК, что позволило успешно завершить последующий протокол ИКСИ рождением здорового ребёнка.

Междисциплинарный подход: ключ к успеху

Заключительным аккордом вебинара стало подчёркивание необходимости междисциплинарного взаимодействия уролога-андролога, гинеколога-репродуктолога, эмбриолога и медицинского генетика при ведении пар с привычными потерями беременности. Андролог должен не только выявлять и корректировать мужской фактор, но и владеть информацией о современных протоколах ВРТ, критериях выбора метода оплодотворения и уметь объяснять парам сложные репродуктивные решения, сохраняя баланс между научной обоснованностью, этическими принципами и уважением к желанию пациентов иметь генетически родного ребёнка.

Особое внимание уделено этическим аспектам консультирования пар с тяжёлым мужским фактором, включая азооспермию. Важно честно информировать пару о всех возможностях: от микро-ТЕСЕ с последующим ИКСИ до использования донорской спермы как более быстрого пути к родительству. В России система донорства спермы остаётся устойчивой благодаря сохранению анонимности доноров — в отличие от западных стран, где отмена анонимности привела к коллапсу донорских программ.

Вебинар завершился призывом к коллегам активнее включать андрологическое обследование в алгоритм ведения пар с привычными потерями беременности, помня, что мужской фактор является скрытым, но значимым участником репродуктивных неудач, а своевременная диагностика и коррекция фрагментации ДНК сперматозоидов открывают путь к рождению здорового ребёнка даже в самых сложных клинических ситуациях.