Морозов А.О. — Антибиотики при урологической инфекции: скрытые риски и эффективные альтернативы

Морозов А.О. - Интересные факты про антибиотики

Потребление антибиотиков и проблема резистентности

В России урологи наряду с ЛОРами и клиническими фармакологами назначают антибиотики чаще других врачей. Для сравнения: в США 72% антибиотиков назначают врачи среднего звена заочно — пациент при помощи телемедицинской консультации предъявляет жалобы, и врач, не видя его, рекомендует антибиотики «на всякий случай», поскольку жалобы похожи на инфекцию. Это может предотвратить осложнения, но может и вызвать их.

В 2023 году в мире потреблено 34,3 млрд суточных доз антибиотиков, что на 16,3% больше по сравнению с 2016 годом (данные по 63 странам). С учётом численности населения мира около 8–9 млрд человек, эти цифры заставляют задуматься. Глобальный рынок антибиотиков оценивается в 50 млрд долларов. Препараты действительно эффективны и назначаются очень часто, но возникает вопрос: нет ли в этом ничего плохого?

Каковы риски терапии антибиотиками? По оценкам ВОЗ, резистентность к антибиотикам непосредственно вызвала 1,27 млн смертей в 2019 году и опосредованно привела к 4,95 млн смертей. Прогнозируется, что к 2050 году это будет вызывать 1 триллион долларов дополнительных расходов.

Антибиотики во многих случаях абсолютно незаменимы и позволяют предотвратить тяжелые осложнения, помогая пациентам. Однако всегда необходимо помнить об их рисках, взвешивать пользу и риск, понимая, что главный подход в практике — «не навредить» пациенту.

Другие риски антибиотикотерапии

Одной из ключевых проблем является резистентность к антибиотикам. По оценкам ВОЗ, в 2019 году резистентность непосредственно вызвала 1,27 млн смертей и опосредованно привела почти к 4,95 млн смертей. Прогнозируется, что к 2050 году дополнительные расходы, связанные с антибиотикорезистентностью, достигнут 1 триллиона долларов. Под этими тратами подразумеваются назначение дополнительных схем лечения, увеличение койко-дня пребывания в реанимации, утраченные дни трудоспособности и, в конечном счете, смерти.

Проблема не ограничивается только резистентностью. Клинические исследования и лабораторные данные показывают, что многие антибиотики, в частности бактерицидные (фторхинолоны, β-лактамы, аминогликозиды), могут вызывать дисфункцию митохондрий и усиливать окислительный стресс. Это, в свою очередь, ведет к повреждению ДНК, мембран и белков. В эксперименте было доказано ингибирование митохондрий и окислительный стресс, а добавление антиоксидантов к культуре клеток подтвердило, что они снижают эти нежелательные эффекты.

Большая часть побочных эффектов антибиотиков, которые можно прочитать в инструкции, реализуется через окислительный стресс. Для бактерицидных антибиотиков — фторхинолонов, β-лактамов, аминогликозидов — доказано, что дисфункция митохондрий ведет к окислительному стрессу, а затем к повреждению ДНК, мембран и белков. В эксперименте антиоксиданты снижали эти нежелательные эффекты. Последствиями окислительного стресса являются ототоксичность (в том числе необратимое снижение слуха), нефротоксичность, тендинопатии, кардиотоксичность и аритмия.

Тендинопатии и другие побочные эффекты чаще всего обсуждаются в контексте фторхинолонов. В рекомендациях Европейского общества урологов (ЕАУ) подчеркивается, что эти побочные эффекты могут быть длительными, необратимыми и вызывать утрату трудоспособности. Поэтому фторхинолоны стараются максимально ограничить: их не рекомендуется использовать перед биопсией простаты (сила рекомендации — Strong) и не рекомендуется использовать для лечения цистита (сила рекомендации — Strong). В марте 2019 года Европейская комиссия ввела строгие регуляторные условия для применения фторхинолонов из-за их инвалидизирующих и потенциально длительных побочных эффектов. При цистите фторхинолон следует применять только в том случае, если использование других антибактериальных средств, обычно рекомендуемых для лечения этих инфекций, признано нецелесообразным.

Однако при переходе к теме простатита те же фторхинолоны рекомендованы как первая линия терапии курсом четыре–шесть недель. Это вызывает серьёзный диссонанс: однократная доза при профилактике биопсии опасна, курс лечения цистита не более пяти дней опасен, а шесть недель при простатите — нет. Возникает вопрос, действительно ли этот препарат нельзя ничем заменить.

Кроме того, к рискам антибиотикотерапии относятся дисбактериоз, синдром раздражённого кишечника, аллергия, бронхиальная астма, псевдомембранозный колит и, по данным некоторых исследований, болезнь Альцгеймера.

Помимо резистентности, существуют и другие риски антибиотикотерапии. Ключевым из них является дисбактериоз. Это состояние не ограничивается дискомфортом в животе и учащением позывов к дефекации. Дисбактериоз может приводить к развитию синдрома раздраженного кишечника, аллергических реакций, включая персистирующую бронхиальную астму, а также к псевдомембранозному колиту — редкому, но тяжелому осложнению, требующему длительного лечения и в отдельных случаях представляющему угрозу для жизни. Отдельно обсуждается возможная связь дисбактериоза с болезнью Альцгеймера; этот вопрос находится в стадии изучения, и публикации на эту тему существуют, однако причинно-следственная связь и ее сила еще требуют уточнения.

Резюмируя первую часть доклада: антибиотики вызывают целый ряд нежелательных эффектов, в том числе тяжелых и необратимых. Это не означает, что антибиотики — зло и их нельзя назначать. Однако это подчеркивает необходимость всегда взвешивать соотношение пользы и риска и, при наличии возможности, отдавать предпочтение альтернативным стратегиям.

Стратегии снижения использования антибиотиков

Какие же стратегии существуют? Согласно рекомендациям AUA по ведению рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей (ИМП) у женщин, выделяют два основных направления. Первое — антибактериальная профилактика (Условная рекомендация; Уровень доказательности B). Второе — неантибактериальная профилактика. Врачам рекомендуется предлагать пациенткам с рецидивирующими ИМП клюкву в качестве опции для профилактики (Умеренная рекомендация; Уровень доказательности B). Что касается D-маннозы, то клиницисты должны информировать пациенток, что ее применение в качестве монотерапии для профилактики может быть неэффективным (Умеренная рекомендация; Уровень доказательности B).

Вопрос выбора между антибиотиками и альтернативой был изучен в проспективном исследовании с участием 246 пациенток. В первой группе применялся антибиотик в стандартной лечебной дозе в течение 1 месяца. Во второй группе — антибиотик в стандартной дозе в течение 1 недели с последующим переходом на низкую профилактическую дозу минимум на 3 месяца. Результаты показали, что во второй группе рецидивы в течение года возникали достоверно чаще: 59,6% против 34,9% (p<0,01; OR 0,42; 95% CI 0,20–0,89).

Риск рецидива оказался почти в два раза выше, что, вероятно, объясняет, почему Европейская ассоциация урологов (EAU) отдает предпочтение неантибактериальной профилактике, рекомендуя антибиотики только в случае неэффективности предшествующих неантибактериальных стратегий.

Альтернативные средства: D-манноза, клюква и витамин С

В 2015 году Всемирная организация здравоохранения опубликовала «Глобальный план действий по устойчивости к противомикробным препаратам», что стимулировало интерес к неантибиотическим методам лечения и профилактики рецидивирующих ИМП. Среди них — D-манноза, пробиотики и биологически активные вещества плодов клюквы.

D-манноза — неметаболизируемый моносахарид, изомер глюкозы, обладающий избирательной активностью в отношении патогенных штаммов E. coli. Связывая рецепторы бактерий, она препятствует их прикреплению к эпителию. У пациенток с инфекцией нижних мочевыводящих путей концентрация D-маннозы невелика (2,6–108,7 мкг/мл), поэтому необходимо насыщение мочи извне для профилактики и лечения цистита. D-манноза значительно безопаснее антибиотиков и может применяться во время беременности.

Клюква содержит проантоцианидины типа А и Б. Проантоцианидины типа А обратимо ингибируют активность Р-фимбрий уропатогенных штаммов через маннозоспецифичные лектиноподобные структуры, лишая микроорганизмы способности к адгезии на поверхности уротелия. Они действуют не только на E. coli, но и на P. aeruginosa, S. aureus, S. typhimurium, E. faecalis. EAU рекомендует принимать 36 мг проантоцианидинов клюквы в сутки для предупреждения цистита.

Витамин С создает кислую среду в мочевом пузыре, что важно для борьбы с бактериями, так как для их жизнедеятельности и размножения требуется щелочная среда. Кроме того, витамин С является антиоксидантом, уменьшающим последствия воспаления в клетках мочевого пузыря и способствующим скорейшему заживлению и восстановлению его стенок.

Почему так важно ингибировать именно фимбрии, а не просто устранить кишечную палочку? Потому что E. coli входит в состав нормофлоры организма человека. Попытка полной радикации, включая кишечник, вызовет тяжелейший дисбактериоз, нарушение пищеварения и псевдомембранозный колит. Нам не надо устранять бактерию, нам надо устранить её уропатогенность. Не имея фимбрий, она не сможет фиксироваться на уротелии и будет вымываться с током мочи.

ПАЦ клюквы типа А и их метаболиты, а также D-манноза уменьшают транзиторную бактериальную колонизацию внекишечных штаммов E. coli, тормозят адгезию уропатогенной E. coli (UPEC) и снижают риск ИМП. ПАЦ клюквы и D-манноза проявляют пребиотические свойства: D-манноза, тормозя рост патогенных бактерий, поддерживает рост полезной микробиоты кишечника.

Комбинация проантоцианидинов, D-маннозы и витамина С весьма эффективна для торможения роста патогенных штаммов в мочевой системе, не нарушая, а за счет пребиотических свойств даже восстанавливая микрофлору кишечника. Данная комбинация доступна в составе препарата Цистениум, который рекомендован к комплексной терапии хронического цистита. В двух таблетках Цистениума содержится 900 мг D-маннозы, 72 мг ПАЦ клюквы (самое высокое содержание в суточной дозе среди всех продуктов клюквы) и 120 мг витамина С. Препарат разрешен беременным и детям с 7 лет, при включении в комплексную терапию рецидивирующего цистита он снижает вероятность развития рецидивов и повышает эффективность антибактериальной терапии.

Препарат можно применять как у детей с семи лет, так и у взрослых — по одной таблетке два раза в день. Существует две стратегии его назначения. При обострении цистита его целесообразно сочетать с антибиотиками, так как монотерапия этим препаратом, скорее всего, не позволит справиться с обострением. Комбинация с антибиотиками обеспечивает профилактику бактериальной резистентности и более высокую эффективность, что может позволить сократить продолжительность курса антибиотиков. Для профилактики же показана длительная монотерапия сроком до трех месяцев, в том числе у беременных и кормящих женщин.

Хронический простатит и роль биопленок

Переходя к мужчинам, наиболее частая инфекция у них — хронический бактериальный простатит. По всем современным стандартам, к сожалению, невозможно избежать терапии антибиотиками. Применяются те же фторхинолоны, макролиды и даже метронидазол при специфической микрофлоре. Однако задача врача — сделать эту терапию максимально эффективной и безопасной. Проблема в том, что предстательная железа является крайне сложным органом для проникновения и накопления антибактериальных препаратов. Высокая концентрация антибиотика должна создаваться не только в ткани простаты, но и в ацинусах, поэтому необходимы длительные курсы (от 4 до 8 недель) в высоких дозах. Ситуация осложняется тем, что врачи нередко назначают терапию эмпирически, без предварительного посева, что повышает риск столкнуться с резистентной флорой и потребовать дополнительных курсов лечения. Таким образом, одной только антибиотикотерапии недостаточно.

Важнейшим фактором рецидива и устойчивости к терапии является формирование биопленок. До 85 % возбудителей хронического бактериального простатита способны их образовывать. Наличие биопленок — один из главных факторов, обеспечивающих частые рецидивы. На микрофотографиях из работы Леонида Григорьевича Спивака биопленки видны как некий матрикс вокруг бактериальных клеток. Клетки находятся не в пустоте, а в собственной среде. Бактерии в составе биопленки функционируют как многоклеточный организм, используя механизм «чувства кворума» (quorum sensing) — способность оценивать численность колонии, общаться между собой и координировать свои действия.

Бактерии в составе биопленки ведут себя как многоклеточный организм. Благодаря феномену quorum sensing («чувство кворума») они способны оценивать численность колонии, общаться между собой и координировать действия. В рамках этого процесса реализуются подвижность роения и адгезия, выработка матрикса с формированием биопленки и распределение ролей внутри нее. Кроме того, активируются механизмы резистентности: передача генов устойчивости к антибиотикам, активизация эффлюксных насосов и синтез ингибиторов. Антибиотикам сложнее проникнуть через матрикс биопленки и достичь точки приложения в бактериальной клетке. Поэтому воздействие на биопленки — ключевой фактор обеспечения эффективности антибактериальной терапии даже при формальной чувствительности возбудителя.

Средства против биопленок: кверцетин, нарингин и ликопин

Средствами, помогающими справиться с биопленками, являются кверцетин, нарингин и ликопин. Помимо воздействия на биопленки, они обладают собственной небольшой антибактериальной активностью. При остром процессе ее может быть недостаточно, но в хроническом состоянии или в качестве дополнения к антибиотикам это весьма оправданно. Данные препараты синергичны с антибиотиками: они подавляют механизмы резистентности бактерий и разрушают формирование биопленок.

Кверцетин хорошо зарекомендовал себя как часть мультимодальной терапии хронического простатита (ХП). Он обладает антимикробной активностью за счет ингибирования ДНК-гиразы патогенных микроорганизмов. Обработка клеток E. coli 46R641, несущих плазмиду ТР181 с множественной лекарственной устойчивостью, кверцетином приводит к одновременной потере всех шести маркеров устойчивости к антибиотикам, связанных с плазмидой. Кверцетин также оказывает антиоксидантное и терапевтическое действие на окислительный стресс, вызванный ципрофлоксацином, и подавляет образование биопленки такими патогенами, как Enterococcus faecalis, E. coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus mutans и Pseudomonas aeruginosa.

Нарингин вызывает апоптозоподобную гибель Escherichia coli — основного возбудителя хронического простатита. Он усиливает эффективность ципрофлоксацина и тетрациклина в отношении биопленки P. aeruginosa. Нарингин эффективен в подавлении инфекций, вызванных штаммами синегнойной палочки с множественной лекарственной резистентностью, за счет ингибирования бактериального чувства кворума. Кроме того, нарингин усиливает противовоспалительное действие кверцетина за счет дифференциальной модуляции фосфолипидома воспалительных макрофагов.

Ликопин в сочетании с кверцетином проявляет более сильную активность по поглощению активных форм кислорода (АФК), при этом усвоение ликопина увеличивается на 271%. Он усиливает противомикробную терапию заболеваний, вызванных кишечной палочкой, за счет свойства повреждать ДНК Escherichia coli. Ликопин оказывает синергический эффект с ципрофлоксацином при лечении хронического бактериального простатита и обладает значительной антимикробной активностью в отношении Staphylococcus aureus, Streptococcus mutans, Enterococcus faecalis и Candida albicans.

Комбинация кверцетина, нарингина и ликопина (содержащаяся, в частности, в составе Кверцепроста) синергично ингибирует бактериальное «чувство кворума», препятствует образованию биопленок и снижает частоту рецидивов хронического простатита. Доказано, что эти компоненты синергично усиливают эффективность антибиотикотерапии, в том числе в отношении патогенных штаммов с множественной антибиотикорезистентностью, за счет способности ингибировать чувство кворума бактерий, а также благодаря прямому бактерицидному действию.

Кверцепрост позиционируется как простатотропный антиоксидантный комплекс для повышения эффективности антибактериальной терапии хронического простатита. Он содержит максимально разрешенную суточную дозу кверцетина (100 мг), рекомендованного Европейской ассоциацией урологов (ЕАУ) для комплексной терапии простатита. Кверцетин ингибирует эффлюксный насос — один из основных факторов устойчивости к фторхинолонам, действует синергично с антибиотиками, усиливая их действие в отношении резистентных возбудителей, оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, а также снижает окислительное повреждение клеток простаты на фоне применения антибактериальных препаратов.

Препарат Кверцепрост (содержащий кверцетин, нарингин и ликопин) синергично ингибирует бактериальное «чувство кворума», препятствует образованию биопленок и снижает частоту рецидивов хронического простатита. В составе комплекса — максимально доступная высокая концентрация кверцетина, что делает его целесообразным при комплексном лечении простатита. Назначается препарат по одной капсуле два раза в день.

Практические аспекты терапии и заключение

Важный момент: стандартный курс антибиотиков не должен превышать четырёх недель, шесть недель — это уже большой риск. Кверцепрост можно использовать стандартно до месяца, но при длительном рецидивировании простатита вполне допустимо продлить приём до трёх месяцев для профилактики. В состав комплекса не случайно добавлен цинк, который традиционно важен для нормального функционирования репродуктивной системы. При хроническом простатите формируется порочный круг: с одной стороны, на фоне воспаления простате сложнее утилизировать цинк, с другой — без должной концентрации цинка не реализуется нормальный иммунный ответ. Поэтому биологически активные добавки, содержащие цинк, в данной ситуации весьма оправданны.

Состав препарата (в 2 капсулах): 

• ликопин — 10 мг (200 % от уровня потребления); 

• селен — 0,07 мг (100 %); 

• кверцетин — 100 мг (333 %);

• цинк — 12 мг (80 %); 

• нарингин — 200 мг (100 %). 

Рекомендации по применению: мужчинам по 2 капсулы в день во время еды, продолжительность приёма — 1 месяц, при необходимости курс можно повторить.

В заключение подчёркивается, что при рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей, в частности при хроническом цистите, неантибактериальная профилактика рациональнее антибактериальной. Препараты на основе клюквы и D-маннозы эффективны как самостоятельная терапия для профилактики рецидива, а при обострении цистита их целесообразно сочетать с антибиотиком. Что касается хронического бактериального простатита, здесь от антибиотиков уйти нельзя, но важно, чтобы терапия была комплексной, повышающей эффективность антибиотика. Рациональны такие вещества, как кверцетин, нарингин и ликопин, которые не только способствуют разрушению бактериальных биопленок и обладают собственной антибактериальной активностью, но и оказывают антиоксидантный эффект, нивелируя побочное действие антибиотиков.