Аносова Ю.А. — Генетика в урологии. Врач учится всю жизнь

Генетика в урологии позволяет персонализировать терапию: генотип определяет, почему стандартная схема одному пациенту подходит, а другому — нет. Пока пациент компенсирован, гены «молчат», но при вмешательстве — назначении заместительной гормональной терапии (ЗГТ), ингибиторов 5α-редуктазы (5-АРИ) или другой гормональной терапии — именно генотип решает, пойдёт ли лечение и не разовьются ли нежелательные реакции.

• У тестостерона два пути метаболизма: через 5-альфа-редуктазу в андрогены (дигидротестостерон) и через ароматазу (CYP19A1) в эстрогены. Дело не в абсолютном уровне эстрогенов, а в сдвиге соотношения на уровне тканей: при несинхронной работе ферментов возникает перекос ароматизации, что объясняет развитие гинекомастии на ЗГТ у одних пациентов и отсутствие её у других.
• Отсутствие ответа на ЗГТ — повод оценить андрогеновый рецептор (АР) и глобулин, связывающий половые стероиды (SHBG). Длинный АР в сочетании с высоким SHBG требует иной целевой концентрации тестостерона: таким пациентам рекомендовано сразу переходить на инъекционные формы, а не пробовать трансдермальные гели; при коротких рецепторах даже аппликация одного пакетика геля может привести к полной реализации мужских качеств.
• Известно три типа эстрогеновых рецепторов: классические альфа и бета, а также неклассический GPR30/GPER1. Действие через альфа-рецепторы запускает пролиферацию эстроген-зависимых органов, у мужчин — аденомы простаты; рецептор бета (ERβ) играет ключевую роль в поддержании нормальных базальных клеток и регулировании иммунного ответа в предстательной железе, а полиморфизмы и поломки этого гена приводят к гистологическим изменениям, указывающим на хронический простатит.
• Ингибиторы 5α-редуктазы блокируют переход тестостерона в дигидротестостерон, который в десять раз активнее, но также влияют на нейростероидный путь в головном мозге. Нейропсихиатрические исходы ингибирования 5-АР включают депрессию, тревогу, когнитивные нарушения и суицидальные наклонности; на них влияют возраст, коморбидность, генетические варианты (5-АР, ГАМК-А), стресс и эпигенетика.
• 5-АРИ блокируют превращение прогестерона в дигидропрогестерон, участвующий в синтезе нейростероидов (дофамин, норадреналин, адреналин); селективных препаратов, действующих исключительно на один тип ткани, не существует. При исходно сниженной по генетическим причинам активности 5-альфа-редуктазы длительная терапия ингибиторами может нанести колоссальный вред.
• «Постфинастеридная симптоматика» связана с дефицитом дигидропрогестерона: после отмены длительно принимавшегося ингибитора симптомы (стойкая сексуальная дисфункция, ангедония, бессонница, суицидальные мысли, когнитивные нарушения) могут сохраняться в большинстве случаев на всю жизнь. Развиваются они преимущественно у пациентов с исходно сниженной активностью 5-альфа-редуктазы; выявлены полиморфизмы в гене SRD5A2 (например, вариант V89L) и вариации субъединиц рецептора ГАМК-А (например, GABRG2).
• Анализ генетической панели по метаболизму стероидных гормонов показывает, что нормальный уровень гормона в бланке анализа не означает нормальный эффект в тканях; генотип «читается» по маршрутам: транспорт → конверсия → рецепция → детоксикация. Перед назначением 5-АРИ необходимо информирование пациента иа, выбор препарата с учётом изоферментов, оценка состояния через 4–8 недель; генетическая панель меняет подход к профилактике и консультированию, но не является диагнозом.