Аносова Ю.А. Генетика в урологии. Врач учится всю жизнь

Аносова Юлия Александровна - Генетика в урологии. Врач учится всю жизнь

Введение в генетику урологии и персонализированный подход

Генетика в урологии открывает возможности для персонифицированного подхода к лечению пациентов. У всех относительно здоровых людей фенотип компенсирован, а генотип «молчит», поскольку на состояние организма влияет совокупность факторов: генетика, эпигенетика, образ жизни и резервы организма. Однако в определённый момент, когда требуется вмешательство — например, назначение заместительной гормональной терапии, ингибиторов 5α-редуктазы или любой другой гормональной терапии, — врач вмешивается в отлаженные настройки организма. Возникает вопрос: будет ли ответ на терапию и не разовьются ли нежелательные реакции?

Метаболизм тестостерона и клинические примеры гипогонадизма

В качестве примера рассматривается клиническая ситуация: мужчина с гипогонадизмом, которому назначены препараты тестостерона. Концентрация тестостерона в крови увеличилась, что является ожидаемым результатом. Однако нежелательным явлением стала гинекомастия. Урологи знают, что в таких случаях применяются ингибиторы ароматазы, и это стандартный подход. Возникает вопрос: почему развивается гинекомастия, и как генетика может помочь предсказать такие реакции?

У тестостерона есть два пути метаболизма: при помощи 5-альфа-редуктазы он преобразуется в андрогены (в частности, в дигидротестостерон), а при помощи ароматазы (CYP19A1) — в эстрогены. Дело не в абсолютном уровне эстрогенов, а в сдвиге соотношения на уровне тканей. Когда эти два фермента работают несинхронно и их экспрессия выражена неодинаково, возникает предсказуемый перекос ароматизации. Это объясняет, почему у одних пациентов на заместительной гормональной терапии (ЗГТ) развивается гинекомастия, а у других — нет. Данный профиль можно оценить с помощью генетического теста, что позволяет выделить группу риска и понять, что нежелательная реакция связана не с ошибкой врача или пациента, а с его генетикой.

Другая клиническая ситуация: мужчина с гипогонадизмом получает препараты тестостерона, концентрация тестостерона в крови увеличивается, но клинического эффекта нет. Отсутствие ответа на ЗГТ является поводом оценить андрогеновый рецептор (АР) и глобулин, связывающий половые стероиды (SHBG). Длинный вариант АР в сочетании с высоким SHBG требует иной целевой концентрации тестостерона. Генотип в этом случае объясняет пациенту, почему стандартная терапия «как у всех» ему не подходит.

Роль андрогеновых рецепторов в ответе на терапию

Докладчик отмечает, что распространённое представление о том, что тестостерон в крови автоматически приводит к биологическому эффекту, неверно. На пути реализации его действия существует множество факторов, которые необходимо учитывать. Ключевую роль играют активность 5α-редуктазы, активность глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ, SHBG) (имеющего генетическую предрасположенность к экспрессии), а также чувствительность андрогенных рецепторов (АР).

Докладчик поясняет, что длина андрогеновых рецепторов в популяции варьирует. Например, у афроамериканцев рецепторы более короткие, что ассоциировано с выраженными маскулинными качествами и успехами в скоростно-силовых видах спорта. У тайцев и китайцев, напротив, рецепторы в популяции длиннее, что коррелирует с большими успехами в интеллектуальных видах спорта.

Отсутствие ответа на заместительную гормональную терапию (ЗГТ) тестостероном является поводом для оценки длины андрогеновых рецепторов и уровня ГСПГ (SHBG). Как указано на слайде, длинный АР в сочетании с высоким SHBG требует иной целевой концентрации тестостерона. Таким пациентам необходимо больше тестостерона для достижения биологического эффекта, поэтому докладчик рекомендует сразу переходить на инъекционные формы, а не пробовать трансдермальные гели. Напротив, у пациентов с короткими рецепторами даже аппликация одного пакетика геля может привести к полной реализации мужских качеств. Генотип позволяет объяснить пациенту, почему стандартная схема «как у всех» ему не подходит.

Отсутствие ответа на заместительную гормональную терапию (ЗГТ) — повод оценить андрогеновые рецепторы (АР) и SHBG. Длинный АР в сочетании с высоким SHBG требует иной целевой концентрации. Достижение лабораторной нормы может не давать клинического эффекта, и у конкретного мужчины так и должно быть. На уровень SHBG также влияет состояние эстрогенов (они его повышают), а андрогены и инсулинорезистентность, напротив, снижают.

Эстрогеновые рецепторы и их значение в урологии

Говоря об эстрогеновых рецепторах, урологам важно знать, что в настоящее время известно три их типа: классические — альфа и бета-рецепторы, а также неклассический рецептор, сопряженный с определенным белком (GPR30/GPER1). Когда эстроген действует через рецепторы типа альфа, начинается пролиферация эстроген-зависимых органов как у женщин, так и у мужчин. У женщин это молочная железа, яичники, матка; у мужчин — аденома простаты. Поэтому у мужчин с повышенной экспрессией эстрогеновых рецепторов типа альфа риск роста аденомы будет выше. Рецепторы типа бета, напротив, имеют особое значение именно для предстательной железы и ее роста.

Рецепторы к половым стероидам в ткани предстательной железы обладают подавляющим действием на пролиферацию. Если у мужчины рецепторы одного типа (например, альфа) экспрессируются хорошо, а другого (бета) — снижены, риск развития аденомы простаты возрастает. Повлиять изолированно только на альфа- или только на бета-рецепторы невозможно — блокируются оба типа. Это имеет прямое отношение к наследственным формам аденомы предстательной железы, причём наследственная предрасположенность может передаваться как от матери, так и от отца.

Особый интерес представляют эстрогены. Рецептор бета (ERβ) — это ген, играющий ключевую роль в поддержании нормальных базальных клеток и регулировании иммунного ответа в предстательной железе. Полиморфизмы и поломки в этом гене приводят к гистологическим изменениям, указывающим на хронический простатит. Нарушается целостность базальной мембраны, и микроорганизмы, в норме присутствующие в простате, постоянно вызывают воспалительный ответ. Потеря ERβ также увеличивает количество промежуточных клеток, которые считаются клетками-предшественниками рака предстательной железы (Wu WF, Song XY, Warner M, Imamov O, Antonson P, Gustafsson JA. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Jul;122(26):e2505797122).

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы в терапии ДГПЖ

В контексте терапии ДГПЖ обсуждается роль ингибиторов 5-альфа-редуктазы. Показания к их применению включают андрогенную алопецию и ДГПЖ. Исходы терапии зависят от возраста и коморбидности пациента, генетических вариантов (5-АР, ГАМК-А), а также от уровня стресса и эпигенетических факторов. Нейропсихиатрические исходы ингибирования 5-АР могут включать депрессию, тревогу, когнитивные нарушения и суицидальные наклонности, что связано с нейростероидным путём биосинтеза.

Рассматривая факторы развития воспаления в предстательной железе, докладчик отмечает, что определённые клетки считаются предшественниками ДНК. Промежуточные клетки, количество которых повышается, являются предшественниками рака предстательной железы.

Побочные эффекты ингибиторов 5-альфа-редуктазы

В качестве «ложки дёгтя» упоминаются препараты из группы ингибиторов 5α-редуктазы. Приводится работа от февраля 2026 года, демонстрирующая их значительный вклад в обмен веществ и качество жизни мужчины. Отмечается, что эти препараты назначаются не только длительно при ДГПЖ, но и годами в малых дозах при андрогенной алопеции. При этом подчёркивается, что андрогенная алопеция может служить маркером нормального уровня тестостерона у мужчины.

Механизм действия ингибиторов 5α-редуктазы связан с блокированием перехода тестостерона в его активную форму — дигидротестостерон, который в десять раз активнее. Однако, как показано на слайде, эти препараты также влияют на нейростероидный путь в головном мозге. Слайд ссылается на работу Carmen Rodriguez-Cerdeira (PMID: 41718149), где рассматриваются нейропсихиатрические исходы ингибирования 5-АР, включая депрессию, тревогу, когнитивные нарушения и суицидальные наклонности. На эти исходы могут влиять такие факторы, как возраст, коморбидность, генетические варианты (5-АР, ГАМК-А), а также стресс и эпигенетика.

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (5-АРИ) блокируют превращение прогестерона в дигидропрогестерон. Дигидропрогестерон, в свою очередь, участвует в синтезе нейростероидов, включая дофамин, норадреналин и адреналин. Таким образом, назначая препараты этой группы, врач воздействует не только на предстательную железу, но и на весь организм. Селективных препаратов, действующих исключительно на один тип ткани, не существует. Существует несколько изоформ 5-альфа-редуктазы, но чисто селективных ингибиторов среди них нет.

Поскольку 5-альфа-редуктаза участвует в синтезе нейростероидов, её ингибирование снижает модуляцию ГАМК-рецепторов. Если у пациента исходно, по генетическим причинам, снижена активность 5-альфа-редуктазы, назначение ингибиторов этой группы, особенно в рамках длительной терапии, может нанести колоссальный вред. Это означает, что универсального подхода ко всем пациентам быть не может.

При назначении препаратов группы 5-альфа-редуктазы на длительный период необходимо либо сразу оценить генетические риски, либо учитывать возможные нейропсихиатрические исходы. Уролог должен оценить тип личности пациента и его исходное психическое состояние. К нейропсихиатрическим исходам относятся депрессия, тревога, когнитивные нарушения и суицидальные наклонности. Если у пациента уже есть склонность к апатии или сниженное настроение, не следует усугублять это состояние назначением ингибиторов 5-альфа-редуктазы.

Постфинастеридная симптоматика и генетические факторы

Существует термин «постфинастеридная симптоматика» (Post-finasteride syndrome). Она связана с дефицитом дигидропрогестерона. Когда мужчина длительно принимал ингибитор 5-альфа-редуктазы, а затем отменил его, симптомы могут сохраняться, в большинстве случаев — на всю жизнь. К ним относятся стойкая сексуальная дисфункция, ангедония, бессонница, суицидальные мысли и когнитивные нарушения. Эти состояния доказанно связаны со снижением уровня нейростероидов, производных прогестерона. Однако такие осложнения развиваются не у всех пациентов, а преимущественно у тех, у кого исходно была снижена активность 5-альфа-редуктазы.

Показаниями к назначению 5-АРИ служат андрогенная алопеция и ДГПЖ.

Не у всех пациентов, принимающих 5-АРИ, развиваются нейропсихиатрические осложнения, что привело к изучению гипотез о генетической предрасположенности. Исследования выявили полиморфизмы в гене SRD5A2 (например, вариант V89L), которые могут быть связаны с различиями в ферментативной активности и, следовательно, с разной степенью подверженности депрессивным симптомам во время лечения. Кроме того, описаны вариации субъединиц рецептора ГАМК-А (например, GABRG2), которые могут влиять на реакцию на изменение уровня аллопрегнанолона.

Генетическое тестирование для персонализации лечения

Анализ генетической панели по метаболизму стероидных гормонов позволяет понять, что нормальный уровень гормона в бланке анализа не означает нормальный эффект в тканях. Генотип «читается» по маршрутам: транспорт → конверсия → рецепция → детоксикация. Генетическая панель меняет подход к профилактике и консультированию, но не является диагнозом. Перед назначением 5-АРИ необходимо информирование пациента и скрининг настроения, а также выбор препарата с учётом изоферментов. При планировании терапии следует оценить настроение, желание что-то делать, качество сна, наличие депрессии и тревоги в анамнезе, тщательно отбирать пациентов с уже имеющимися серьёзными психическими нарушениями и обязательно дозировать препараты. Оценку состояния нужно проводить через 4–8 недель, чтобы выявить возможные изменения в настроении. При их появлении необходимо быстро купировать возникающие симптомы, связывая их с назначением ингибиторов 5α-редуктазы, документировать это и изначально информировать пациента, особенно при назначении этих препаратов с целью лечения андрогенной алопеции.

Результаты исследования полиморфизмов в генах, кодирующих рецепторы и ферменты метаболизма стероидных гормонов, представлены в таблице:

Ген	Наименование гена	Вариант	Генотип	Биологическая функция
AR	Андрогеновый рецептор	(CAG)n repeat	N/N
SHBG	Глобулин, связывающий половые гормоны	(TAAA)n repeat	S/S	6/8: Снижение биодоступности стероидных гормонов
SRD5A2	Стероид-5-альфа-редуктаза, альфа-2-полипептид	g.31580636G>C; c.265C>G	G/G	Нормальная активность фермента
CYP19A1	Ароматаза; Цитохром P450, семейство 19, подсемейство A, полипептид 1	g.51302775G>A; 39+35720C>T	G/A	Пониженная активность фермента
ESR1 (α)	Эстрогеновый рецептор (альфа)	PvuII Polymorphism; c.453-397T>C	T/T	Нормальная экспрессия рецептора
ESR2 (β)	Эстрогеновый рецептор 2 (бета)	g.64233098C>T; c.39G>A	C/T	Пониженная экспрессия рецептора
COMT	Катехол-О-метилтрансфераза	c.472G>A	G/A	Пониженная активность фермента
PGR	Прогестероновый рецептор	PROGINS; g.101062681C>A; c.1486G>T	C/C	Нормальная чувствительность рецепторов к прогестерону
FADS2	Десатураза жирных кислот 2	c.208-2713_208-2692del	Del/Del	Низкая активность ферментов синтеза Омега-3 ПНЖК
PPARG	Рецептор гамма, активируемый пролифератором пероксисом	c.34C>G	C/C	Нормальная активность рецепторов
CYP27B1	1α-гидроксилаза; Цитохром P450, семейство 27, подсемейство B, полипептид 1	g.57764205A>G; c.1137-29T>C	A/A	Снижение активности гидроксилазы
VDR	Рецептор витамина D	BsmI Polymorphism; NC_000012.12; g.47846052C>T	C/C	Нормальная чувствительность рецепторов к витамину D
BCO1	Бета-каротин оксигеназа 1	c.1136C>T; p.Ala379Val; c.*760C>T	T/T	Пониженная активность фермента

Гормональная лаборатория позволяет оценить не только уровень гормонов в крови, но и их конечный клинический эффект. Нормальный уровень гормона в бланке анализа не равен нормальному эффекту в тканях. Генотип читается по маршрутам: транспорт → конверсия → рецепция → детоксикация. Помимо рецептора и его экспрессии, учитываются ферменты — 5-альфа-редуктаза и ароматаза, а также ГСПГ. Генетическая панель меняет профилактику и консультирование, но не меняет диагноз: аденома уже есть, возрастной андрогенодефицит уже есть. Однако она определяет, как действовать дальше, в том числе перед назначением ингибиторов 5-альфа-редуктазы — требуется информирование пациента и скрининг настроения, а выбор препарата проводится с учётом изоферментов.

Заключение: генетика как инструмент для врача

Генетика не заменяет врача, но объясняет, почему стандартная схема одному пациенту подходит, а другому — нет. Пока пациент компенсирован, гены молчат. Как только врач вмешивается, именно генотип решает, пойдёт ли терапия. Это новое направление персонифицированной медицины, основанное на генетике.