Косова И.В. - Инфекции мочевых путей. Современное состояние проблемы

Косова Инга Владимировна - Инфекции мочевых путей. Современное состояние проблемы

Основные проблемы диагностики и лечения инфекций мочевых путей

Основным уропатогеном остаётся кишечная палочка, однако существуют важные особенности, на которые следует обратить внимание. Инфекция мочевых путей не имеет единого эталона — у каждой пациентки цистит будет протекать по-своему, поскольку у всех разные факторы риска, сопутствующие заболевания и свой путь, приведший к болезни. Как отмечал профессор В.Е. Радзинский, эталона пациентки, страдающей рецидивирующими инфекциями мочевых путей, которого можно было бы просто вставить в клинические рекомендации, на самом деле не существует. Именно эта категория пациенток требует персонифицированного подхода.

Основные проблемы включают ошибки в диагностике, когда антимикробную терапию назначают по поводу учащённого мочеиспускания, плохого запаха мочи или жжения в уретре. Лечение при этом начинается с монодозной терапии и заканчивается системными антибактериальными препаратами, которые в ряде случаев пациенту вообще не показаны. За маской цистита могут встречаться дисбиотические изменения, и назначение системных антимикробных препаратов только усугубляет течение процесса. Это может быть также этиоидное или вирусное поражение, когда антибиотики не показаны.

Вторая проблема — неадекватный выбор антимикробного препарата. Есть пациентки, которые месяцами принимают препараты, и те, кто принимает их три дня и прекращает, считая, что всё прошло. Третий момент — игнорирование факторов риска: при лечении рецидивирующей инфекции их не устраняют.

Резистентность кишечной палочки и ключевые ошибки терапии

Данные по резистентности изолятов E. coli, выделенных у пациентов с внебольничными инфекциями мочевых путей в России в 2023 году, демонстрируют высокий уровень антибиотикорезистентности. Среди всех пациентов (n=788) чувствительность к амоксициллину/клавуланату составила 64,7%, резистентность — 35,3%. К цефалоспоринам (цефотаксим, цефтазидим, цефиксим, цефепим) чувствительность колебалась от 71,5% до 80,4%, резистентность — от 13,3% до 28,5%. Наиболее высокая чувствительность отмечена к меропенему (99,5%), амикацину (99,2%), фосфомицину (92,9%) и нитрофурантоину (99,5%). В то же время резистентность к ципрофлоксацину составила 31,0%, к ко-тримоксазолу — 30,4%.

Ключевые ошибки в тактике ведения включают: высокую частоту необоснованного назначения антимикробных препаратов с развитием антибиотикорезистентности, неадекватный выбор препарата для эмпирической терапии и нерациональные режимы антибактериальной терапии, а также отсутствие проведения неантимикробной профилактики и/или метафилактики. Следует признать, что «новых» антибиотиков нет и не будет — перспективы связаны лишь с сочетанием цефалоспоринов с ингибиторами бета-лактамаз, пероральными карбапенемами, гепотидацином и фтортиазиноном.

Лечение пациентки с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей не заканчивается только назначением антимикробной терапии. Существуют и другие процессы, требующие внимания. Ключевой фактор, препятствующий развитию рецидива, — это не антимикробная профилактика, а длительное устранение факторов риска и наблюдение за пациенткой. Такая стратегия увеличивает безрецидивный период и должна применяться у этой категории больных.

Новых антибиотиков нет и не будет, поэтому приходится сочетать различные препараты. Препараты, на которые возлагали большие надежды (например, гепотидацин), не оправдали ожиданий. У данной категории пациентов отмечается очень высокая антибиотикорезистентность. Это связано с тем, что женщины обращаются к врачу только тогда, когда препарат, который они принимали длительное время, перестает им помогать. Существуют работы, указывающие на то, что такие пациенты постепенно переходят в пул стационарных больных.

Данные исследования «ДАРМИС 2023» по антибиотикорезистентности

Данные исследования «ДАРМИС 2023» демонстрируют беспрецедентный уровень резистентности. На сегодняшний день выделяются только две группы препаратов, к которым резистентность сохраняется на уровне менее 10%: фосфомицин (трометамин) и нитрофурантоин. Однако макрокристаллическая форма нитрофурантоина в России отсутствует.

При первичном обращении пациентки с жалобами на учащенное болезненное мочеиспускание в первую очередь необходимо определить, чем именно она страдает. В частности, следует исключить генитоуринарный постменопаузальный синдром.

Данные по резистентности изолятов E. coli, выделенных у пациентов с внебольничными инфекциями мочевыводящих путей в России в 2023 г. (исследование «ДАРМИС 2023»), представлены следующим образом:

• Фосфомицин: резистентность составила 7,1% (у взрослых — 9,6%, у беременных — 4,4%, у детей до 18 лет — 1,6%).
• Нитрофурантоин: резистентность составила 0,5% (у взрослых — 0,4%, у беременных и детей — 0% и 1,6% соответственно).
• Меропенем: резистентность — 0,5% (у взрослых — 0,8%, у беременных и детей — 0%).
• Амикацин: резистентность — 0,8% (у взрослых — 1,0%, у детей — 0,8%).
• Пиперациллин/тазобактам: резистентность — 8,4% (у взрослых — 10,2%, у беременных — 2,2%, у детей — 10,3%).
• Значительно более высокий уровень резистентности отмечен к цефалоспоринам (от 13,3% до 28,5%), ципрофлоксацину (31,0%), ко-тримоксазолу (30,4%) и амоксициллину/клавуланату (35,3%).

К типичным ошибкам в ведении таких пациенток относятся: высокая частота необоснованного назначения антимикробных препаратов, неадекватный выбор препарата для эмпирической терапии, игнорирование осложняющих факторов и факторов риска, а также отсутствие неантимикробной профилактики и/или метафилактики.

В прошлом году гинекологи в ассоциации по менопаузе выделили мочевой фенотип, в который входят ургентное недержание мочи, рецидивирующая инфекция мочевых путей и гиперактивный мочевой пузырь у пациенток в менопаузе. В первую очередь необходимо подтвердить бактериальную природу возбудителя, определить алгоритм обследования и то, кто должен заниматься обследованием пациентки. Инфекционно-воспалительный процесс — это не просто факт наличия уропатогена в моче, а комплекс, включающий состояние иммунитета, реакцию пациентки на уропатоген, состояние уротелиального барьера и наличие уропатогена с вирулентными свойствами. Вирулентная бактерия способна атаковать, колонизировать мочевые пути и формировать внутриклеточное сообщество. Антимикробная терапия воздействует лишь на первую часть этого процесса, тогда как состояние уробиома, микробиома влагалища и кишечника также играет важную роль.

Механизмы персистенции уропатогенной кишечной палочки

Даже при первичном инфицировании уропатогенной кишечной палочкой она способна изменять восприимчивость, ремоделировать уротелий и влиять на стволовые клетки. То, как будет вылечена пациентка с первичной инфекцией, в дальнейшем определит её восприимчивость к последующей рецидивирующей инфекции. Именно поэтому важно настаивать на высокой дозе антимикробного препарата в моче.

Слайд демонстрирует высокий уровень антибиотикорезистентности изолятов E. coli, выделенных у пациентов с внебольничными инфекциями мочевых путей (ИМП) в России в 2023 году. Данные представлены в процентах для всех пациентов (n=788), взрослых (n=480), беременных (n=182) и детей/подростков до 18 лет (n=126). Согласно таблице, наиболее высокую чувствительность (Ч) сохраняют нитрофурантоин (99,5% у всех пациентов, 99,6% у взрослых, 100% у беременных, 98,4% у детей), меропенем (99,5%, 99,2%, 100%, 100% соответственно) и амикацин (99,2%, 99,0%, 100%, 99,2%). Высокая чувствительность также отмечена к фосфомицину (92,9% у всех пациентов, 90,4% у взрослых, 95,6% у беременных, 98,4% у детей) и комбинации пиперациллин/тазобактам (91,6%, 89,8%, 97,8%, 89,7%). Наибольшая резистентность (Р) зафиксирована к ампициллину (58,8% у всех пациентов, 60,0% у взрослых, 52,5% у беременных, 63,5% у детей) и ципрофлоксацину (31,0%, 36,7%, 22,1%, 22,2%).

Основные ошибки в ведении пациентов включают: высокую частоту необоснованного назначения антимикробных препаратов с развитием антибиотикорезистентности, неадекватный выбор препарата для эмпирической терапии, нерациональные режимы антибактериальной терапии, игнорирование осложняющих факторов и факторов риска, а также отсутствие неантимикробной профилактики и/или метафилактики. Отмечается, что «новых» антибиотиков не будет, за исключением сочетания цефалоспоринов с ингибиторами бета-лактамаз, пероральных карбапенемов, гепотидацина и фтортиазинона.

Уропатогенная кишечная палочка (UPEC) после адгезии и колонизации формирует внутриклеточные бактериальные сообщества. При этом она меняет свою морфологическую форму: фимбрии становятся нитевидными (филаментными), которые иммунная система не способна обнаружить. Нейтрофил не может фагоцитировать такие филаменты — они слишком велики для макрофагальной системы. Именно поэтому концентрация антибиотиков в моче должна сохраняться достаточно длительное время; короткие курсы («три раза по три дня» или однократный прием таблетки) в данной ситуации не работают.

Кишечная палочка, инвазируя уротелий, формирует внутриклеточные сообщества. В ответ на это уротелий запускает защитную реакцию — отшелушивание инфицированных клеток, что приводит к образованию дефекта в стенке мочевого пузыря. Микроорганизмы, находящиеся в планктонной форме, способны повторно инвазировать поврежденный участок.

Составляющие инфекционно-воспалительного процесса

Включают: уропатоген с факторами вирулентности, состояние мукозального иммунитета, состояние уротелиального барьера, состояние уробиома (а также микробиома влагалища и кишечника). Снижение количества лактобактерий и повышение количества условно-патогенной флоры (E. coli и др.) ведет к нарушению уротелиального барьера (дефекты ГАГ-слоя) и нарушению мукозального иммунитета с сенситизацией уротелия.

E. coli способна вызывать эпигенетические мутации стволовых клеток, что приводит к сенситизации уротелия и более тяжелому, рецидивирующему течению воспалительного процесса (Russell, S. K. et al., Nat. Microbiol. 2023). В норме уротелий резистентен к повторной инфекции и быстро восстанавливает функцию клетки. При патологии происходит ремоделирование клеток мочевого пузыря, воспалительная клеточная гибель, опосредованная каспазой-1, что сопровождается выбросом провоспалительных цитокинов.

Для обхода иммунной защиты внеклеточная UPEC изменяет морфологию и принимает нитевидную (филаментную) форму, которая делает бактерию более устойчивой к уничтожению нейтрофилами, чем бациллярная форма. В форме филаментов UPEC способна беспрепятственно покидать уротелий, обходя факторы иммунной защиты, и поражать другие клетки мочевого пузыря, увеличивая количество пораженных клеток в геометрической прогрессии.

Токсин α-гемолизин (hlyA) способствует лизису клеток хозяина за счет образования пор, высвобождая железо и питательные вещества. Сидерофоры, экспрессируемые возбудителем, позволяют бактерии поглощать железо, способствуя выживанию уропатогена во время рецидива инфекции. Воспаление, апоптоз и эксфолиация приводят к повреждению клетки, сопровождающемуся выбросом железа. Кроме того, активация RAC1 индуцирует антиапоптотические механизмы, предотвращая апоптоз колонизированных эпителиальных клеток и позволяя популяции уропатогенов расширяться.

Уропатогенная кишечная палочка способна проникать в более глубокие слои уротелия, формируя латентные резервуары инфекции, которые поддерживают персистенцию микроорганизма в стенке мочевого пузыря. Персистенция и реинфекция являются двумя ключевыми механизмами развития рецидивирующей инфекции мочевых путей. С одной стороны, уропатоген внедряется в стенку, с другой — распространяется по уротелиальной выстилке, формируя биопленочные колонии.

Токсин α-гемолизин (hlyA) способствует лизису клеток хозяина за счет образования пор, высвобождая железо и облегчая усвоение питательных веществ. Сидерофоры, экспрессируемые возбудителем, позволяют бактерии поглощать железо, что способствует выживанию уропатогена во время рецидива. Уропатогенная кишечная палочка разрушает врожденный защитный механизм уротелия, проникает в цитоплазму и размножается, образуя внутриклеточные бактериальные сообщества. Воспаление, апоптоз и эксфолиация приводят к повреждению клетки с выбросом железа. Активация RAC1 индуцирует антиапоптотические механизмы, предотвращая апоптоз колонизированных эпителиальных клеток и позволяя популяции уропатогенов расширяться.

Формирование биопленок проходит несколько стадий: обратимое прикрепление планктонных клеток за счет гидрофобных взаимодействий, электростатического притяжения и Ван-Дер-Ваальсовых сил; колонизация с необратимым прикреплением через бактериальные адгезины; раннее развитие, когда увеличение числа клеток запускает QS (чувство кворума), секрецию внеклеточного полимерного матрикса и рост биомассы; созревание, при котором биопленка превращается в трехмерную макроколонию, а устойчивые клетки становятся доминирующим фенотипом; и рассеивание, когда зрелая биопленка выделяет планктонные дочерние клетки, засевающие новые участки.

В рамках исследования было бактериологически изучено 50 биоптатов. У 47 пациенток в тканях мочевого пузыря выявлена микрофлора в концентрации 10³–10⁵ КОЕ/мл. У 20 пациенток без бактериурии также были выявлены возбудители в тканях мочевого пузыря. Совпадений результатов посева ткани и посева мочи не было. Среди возбудителей, выделенных из мочи, преобладала Escherichia coli (23 случая), Enterococcus spp. (6), Staphylococcus spp. (3), Klebsiella pneumoniae (3), Pseudomonas aeruginosa (1), Streptococcus spp. (2), а у 20 пациенток роста флоры не было. В тканях мочевого пузыря спектр был шире: Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Kocuria spp., Acinetobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas spp., Burkholderia cepacia, Candida spp., Brevundimonas vesicularis и Flavimonas oryzihabitans в различных сочетаниях и количествах.

При электронной микроскопии на начальных этапах определяются 1–2 мелкие колонии, не связанные между собой. В динамике при большем увеличении прослеживается четкая взаимосвязь двух колоний, затем происходит формирование матрикса, и в итоге видна сформировавшаяся биопленка на стальном диске.

В норме кишечная палочка внедряется в уротелий, и организм запускает адаптивный иммунный ответ: вырабатываются провоспалительные цитокины, рекрутируются нейтрофилы и активируются природные антимикробные пептиды — собственные природные антибиотики. Однако было показано, что если у женщины вырабатывается слишком много провоспалительных цитокинов, они оказывают повреждающее действие на уротелий. Слишком большой пласт уротелиальных клеток отшелушивается с формированием раневой поверхности, к которой подходят нервные окончания. Эта гиперэргическая реакция также вызывает выраженную симптоматику. Если пациентка говорит, что она даже встать не могла, у неё имеет место именно такая гипераллергическая реакция.

Ещё один важный момент: если при острой инфекции уротелий замещается и восстанавливается в течение суток, то у пациенток с рецидивирующей инфекцией мочевых путей (РИМП) наблюдаются ультраструктурные дефекты уротелия даже через 2 недели после клинического выздоровления. Имеет место истончение уротелия с заметно ослабленными плотными соединениями эпителия и потерей зонтичных клеток. В остальных эпителиальных клетках обнаруживаются лизированные органеллы. На электроннограммах видна инфильтрация воспалительных клеток в собственной пластинке, повреждённый уротелий и признаки воспаления. В динамике прослеживается чёткая взаимосвязь колоний и формирование матрикса биоплёнки.

Междисциплинарный подход и дифференциальная диагностика

Проблема носит междисциплинарный характер и требует адекватной диагностики. В дифференциальный диагноз необходимо включать эндометриоз мочевого пузыря, синдром болезненного мочевого пузыря (СХТБ), тромбоз вен малого таза, аногенитальный герпес и другие ИППП, а также онкологические заболевания.

В подавляющем большинстве случаев инфекции нижних мочевых путей у женщин являются вторичными и развиваются на фоне воспалительных и дисгормональных заболеваний органов малого таза, дисбиотических нарушений, ИППП, хронической герпесвирусной инфекции (ХГВИ) и гинекологических урогенитальных микоплазменных синдромов (ГУМС). Необходимо искать причину развития заболевания и рецидивного характера процесса.

Уротелий мочевых путей не восстанавливается даже через две недели: при электронной микроскопии всё ещё выявляются дефекты уротелиальной выстилки. Поэтому просто назначить антимикробную терапию и забыть о пациентке не получится. Необходимо назначить препараты, в том числе антиадгезивные, и проантоцианидины, которые способствуют восстановлению уротелия мочевых путей.

Это междисциплинарная проблема. При заболеваниях, ассоциированных с подобной симптоматикой, прежде всего следует исключить, выявить и устранить факторы риска. Как правило, рецидивирующая инфекция мочевых путей — это вторичная инфекция, всегда есть причина, которая к ней приводит. Устранение факторов риска включает лечение герпеса, вирусной и папилломавирусной инфекции, пролапсов, вульвовагинальной атрофии. Часто под циститом понимают плохие анализы мочи, но, например, у пациентки с мочекаменной болезнью лейкоциты и бактерии не ассоциированы с циститом. Большое внимание сейчас уделяется дисбиотическим процессам. Инфекционно-воспалительный процесс воспринимается как дисбиотический, то есть нарушение флоры и нормального соотношения нормофлоры и условно-патогенной флоры мочи. Известно, что моча нестерильна, и основной её представитель у женщин — лактобактерии.

Анатомическая трифекта и роль микробиома

Инфекционно-воспалительный процесс рассматривается через призму анатомической трифекты: кишечника, мочевого пузыря и влагалища. Микрофлора этих областей защищает от инфекции, но их нездоровье, нарушение флоры желудочно-кишечного тракта приводит к развитию инфекционно-воспалительного процесса. И кишечник, и влагалище, и мочевой пузырь могут быть локализацией клеток-персисторов. В кишечнике существует резистом, и бактерии, по поводу которых назначалась антибактериальная терапия, локализуются именно в желудочно-кишечном тракте.

Выявление и устранение факторов риска. Пациентам с рецидивирующим циститом рекомендуется ответить на вопросы, предполагающие факторы риска рецидива: предшествующие ИМП, возраст первого ИМП младше 15 лет, ИМП у матери, ИМП в детстве, регулярный половой акт, применение спермицидов, новый сексуальный партнёр в предшествующий год, половые контакты высокого риска, запор, гормональные изменения (например, менопауза), сахарный диабет. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5). В подавляющем большинстве случаев инфекции нижних мочевых путей у женщин являются вторичными и развиваются на фоне воспалительных и дисгормональных заболеваний органов малого таза, дисбиотических нарушений, ИППП, ХГВИ, ГУМС. Необходимо искать причину развития заболевания и рецидивного характера процесса.

Устранение факторов риска включает лечение ХГВИ, папилломавирусной инфекции, пролапса тазовых органов и наличия остаточной мочи, вульвовагинальной атрофии, других очагов хронической инфекции (МКБ, аномалии развития), а также дисбиотических изменений влагалища и кишечника.

Современные данные свидетельствуют о том, что взаимодействие между уробиомом, уротелием и лимфоидными тканями позволяет поддерживать гомеостаз и играет ключевую роль в предотвращении развития инфекции. Развитие ИМП следует рассматривать как результат нарушения взаимоотношений между ними, имеющий несколько причинных факторов: дисбактериоз (нарушение состава уробиома), нарушение и дисфункция уроэпителиального барьера, нейрогенное нарушение эвакуации мочевого пузыря, инвазия и размножение уропатогенных штаммов бактерий.

Микробиом влагалища, кишечника и мочевого пузыря формирует анатомическую трифекту. Ключевые патогенетические механизмы включают снижение разнообразия флоры, нарушение соотношения нормофлоры и условно-патогенной флоры, синдром «дырявого кишечника» и снижение продукции короткоцепочечных жирных кислот, снижение количества лакто- и бифидобактерий, Firmicutes. Современные данные свидетельствуют о том, что кишечник может выступать в качестве резервуара для уропатогенов. У пациентов с ИМП отмечается снижение разнообразия микробиома кишечника. Дисбактериоз кишечника может косвенно способствовать развитию ИМП через различные механизмы, такие как дисбаланс иммунных реакций (эотаксин-1, хемокины). «Кишечное цветение» E. coli способствует развитию рецидива ИМП. Применение антимикробных препаратов значительно снижает количественные показатели и разнообразие микробиоты. Также имеет значение наличие во влагалище микроорганизмов, ассоциированных с бактериальным вагинозом.

В микробиоте влагалища у женщин с рецидивирующей инфекцией мочевых путей (РИМП) отмечается снижение количества лактобактерий, в частности Lactobacillus crispatus и L. iners, с увеличением количества L. gasseri и L. jensenii, а также грамотрицательных уропатогенов. В группе с РИМП выявлено большее количество маркеров антимикробных пептидов (AMP) в кишечнике (p = 0,0003), причем эти изменения были более выражены с увеличением возраста наступления менопаузы. В моче у таких пациенток превалировали анаэробы — Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Megasphaera spp., что характерно для микробиома влагалища при бактериальном вагинозе (БВ). Мета-анализ показал, что Prevotella bivia, G. vaginalis, Chlamydia trachomatis и вирус папилломы человека чаще выявляются у женщин с низким уровнем лактобактерий.

Вагинальные бактерии, такие как актинобактерии, другие виды Firmicutes и грамотрицательные анаэробные организмы, которые не являются распространенными уропатогенами, могут колонизировать мочевые пути, изменять физиологическую микробиоту и свойства мукозального иммунитета мочевого пузыря. Даже если специфические вагинальные бактерии не колонизируют мочевой пузырь или выводятся до постановки диагноза ИМП, кратковременный контакт с ними в мочевых путях все равно может оказать значительное влияние на развитие ИМП («скрытый патогенез»). Стрептококки группы В и G. vaginalis способствуют выживанию кишечной палочки в мочевом пузыре. G. vaginalis способствует апоптозу эпителиальных клеток мочевого пузыря с последующей эксфолиацией зонтичных клеток из поверхностных слоев эпителия и высвобождением E. coli. Это чаще наблюдается у женщин с бактериальным вагинозом, чем у здоровых (ОШ = 1,71; 95% ДИ = 1,23–2,38). В ходе эксперимента на мышах V. P. O’Brien et al. (2020) доказали, что G. vaginalis способствует высвобождению уропатогенных E. coli из латентных резервуаров в мочевом пузыре. Разные штаммы G. vaginalis по-разному влияют на мочевой пузырь: одни вызывают эксфолиацию, другие — отек и воспаление.

Микробиота влагалища является ключевым фактором в патогенезе инфекций нижних мочевыводящих путей: бактериальный вагиноз предрасполагает к инфицированию и повышает частоту развития цистита в 2,9 раза. Распространенность БВ у женщин в менопаузе варьирует от 2,0 до 57,1%, при суммарной оценке в 16,93% (95% ДИ: 8,5–27,4; I² = 97,9). Осмотр на гинекологическом кресле обязателен: при физикальном обследовании выявляется болезненность при пальпации в надлобковой области, при локальном осмотре промежности отмечают наличие или отсутствие высыпаний, кондилом, расположение наружного отверстия уретры, наличие зуда и патологических выделений. Высыпания и остроконечные кондиломы требуют исключения инфекций, передаваемых половым путем.

У женщин в менопаузе высокий уровень провоспалительных цитокинов, сниженный уровень эстрогенов, нарушение функции адаптивного иммунитета и фагоцитоза. Это приводит к тому, что макрофагальная система не справляется, и уропатогены распространяются по всей стенке мочевого пузыря, формируя персистентные штаммы. Под воздействием гормонов количество провоспалительных цитокинов уменьшается, восстанавливается уротелий и глюкозаминогликановый слой. Вульвовагинальные инфекции, в том числе кандидозные, и инфекции мочевых путей — это эстроген-зависимые расстройства, которые значительно влияют на качество жизни пациенток.

Состояние желудочно-кишечного тракта также является участником рецидивирующего процесса, и игнорировать его нельзя. Именно в кишечнике формируются бутираты и короткоцепочечные жирные кислоты, обладающие протективным действием. В исследовании Юлии Лазаревны Набоки была показана генетическая и филогенетическая общность микробиоты кишечника, влагалища и мочевого пузыря. Поэтому нельзя лечить инфекционный процесс в мочевом пузыре, игнорируя дисбиотические процессы кишечника и влагалища.

Алгоритм диагностики и лечения рецидивирующих инфекций

Был разработан алгоритм, который позволяет избежать ошибок диагностики и лечения. Подчёркнута необходимость не только этиологического воздействия на уропатоген, но и учёта факторов риска, а также проведения неантибиотической профилактики и устранения факторов риска в соответствии с клиническими рекомендациями.

Данные литературы подтверждают, что Gardnerella vaginalis нередко обнаруживается в прицельных посевах мочи, но практически никогда не является прямым этиологическим фактором развития ИМП. G. vaginalis способствует апоптозу эпителиальных клеток мочевого пузыря с последующей эксфолиацией зонтичных клеток и высвобождением E. coli. Это чаще наблюдается у женщин с бактериальным вагинозом, чем у здоровых (ОШ = 1,71; 95% ДИ = 1,23–2,38). В эксперименте на мышах V. P. O'Brien et al. (2020) доказали, что G. vaginalis способствует высвобождению уропатогенных E. coli из латентных резервуаров в мочевом пузыре. Распространённость бактериального вагиноза у женщин в менопаузе варьирует от 2,0 до 57,1%, при суммарной оценке в 16,93% (95% ДИ: 8,5–27,4; I² = 97,9).

Некоторые штаммы G. vaginalis вызывают отёк и воспаление мочевого пузыря. В ответ на это запускается врождённый иммунный ответ: рекрутирование нейтрофилов, приток воспалительных моноцитов и инфильтрация макрофагов, а также повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-6, IL-1β и TNF-α.

На фоне старения макроорганизма нарушается иммунный ответ слизистой мочевого пузыря на бактериальный возбудитель, в частности процесс аутофагии UPEC, что приводит к формированию большего количества внутриклеточных резервуаров и способствует персистенции возбудителя. В эксперименте на мышах супрафизиологическая вагинальная эстрогенная терапия у пожилых особей уменьшала количество бактериальных резервуаров и рецидивирующих ИМП, снижала уровень провоспалительного цитокина IL-6, восстанавливала терминальную дифференцировку уротелия, реверсировала возрастную активацию воспалительных генов и цитокиновых сигналов, а также индуцировала частичную регрессию третичных лимфоидных тканей мочевого пузыря.

Рецидивирующие урогенитальные инфекции часто ассоциируются со снижением качества жизни, повышенным стрессом, депрессией и тревогой. Женщины с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом и инфекциями мочевыводящих путей имеют более низкие показатели по всем аспектам качества жизни, а показатели психического здоровья ниже, чем у населения в целом. Эти инфекции влияют на сексуальные отношения и интимную близость, а также увеличивают расходы на медицинское обслуживание и негативно влияют на производительность труда, приводя к совокупным затратам, превышающим 13 миллиардов долларов США в год. Качественное медицинское лечение улучшает качество жизни и психическое здоровье пациентов.

Желудочно-кишечный тракт играет важнейшую роль в предотвращении проникновения бактерий в системный кровоток. «Дырявый кишечник» — состояние, при котором нарушается кишечный барьер, что приводит к повышенной проницаемости. Это явление связано с различными системными заболеваниями, включая ИМП, поскольку бактериальная транслокация в мочевой пузырь признаётся потенциальным способствующим фактором. Эпителиальный барьер кишечника, состоящий из плотно соединённых эпителиальных клеток, регулирует прохождение веществ. Хроническое воспаление, дисбактериоз и неправильное питание могут нарушить целостность этих соединений, что приводит к синдрому «дырявого кишечника», системному воспалению и повышению риска развития ИМП.

Современные подходы к терапии и профилактике рецидивов

В докладе обсуждаются современные подходы к терапии рецидивирующих инфекций мочевых путей (РИМП). В качестве этиотропной терапии рассматриваются монодозная терапия и препараты группы нитрофуранов. Отдельно подчёркивается, что фторхинолоны с 2017 года исключены из клинических рекомендаций. Ключевое значение придаётся патогенетической терапии. Помимо антимикробных средств, важнейшим компонентом лечения является поведенческая терапия. В частности, простое увеличение питьевого режима до 2,5 литров в сутки снижает риск рецидива в полтора–два раза. Пациентам необходимо разъяснять правила половой гигиены и сексуальной жизни, акцентируя внимание на том, что проблема не решается одним лишь назначением антибиотиков по порочному кругу.

В докладе также рассматривается концепция оси «кишечник–мочевой пузырь». Желудочно-кишечный тракт играет важнейшую роль в предотвращении проникновения бактерий в системный кровоток. Состояние «дырявого кишечника», при котором нарушается кишечный барьер и повышается проницаемость, связывают с различными системными заболеваниями, включая ИМП, так как бактериальная транслокация в мочевой пузырь признаётся потенциальным способствующим фактором. Такие факторы, как хроническое воспаление, дисбактериоз и неправильное питание, могут нарушать целостность плотных соединений эпителия, что приводит к проникновению бактерий, эндотоксинов и антигенов в кровоток.

Приводятся данные о взаимосвязи микробиоты мочи, влагалища и кишечника при инфекции верхних мочевых путей (исследование Ю.Л. Набоки и соавт.). При анализе связи энтеробактерий в биотопах «мочевые пути — влагалище» получены прямые достоверные коэффициенты корреляции для типичных E. coli и Klebsiella spp. Энтеробактерии, обнаруженные в мочевых путях, также значимо связаны с энтеробактериями в кишечнике. При повышении в моче Klebsiella spp. снижаются частота обнаружения и количество Bacteroides spp. и Bifidobacterium spp. в кишечнике, а при повышении Eubacterium spp. снижаются Proteus spp. и Klebsiella spp. Полученные коэффициенты корреляции являются доказательством связи этих локусов.

Представлен алгоритм диагностики рецидивирующих инфекций мочевых путей (Синякова Л.А., Косова И.В., 2005, 2011, 2019). Он включает: тщательно собранный анамнез с выявлением факторов риска (раннее начало половой жизни, частая смена партнёров, инвазивные манипуляции, хронические гинекологические заболевания, дисбиозы влагалища, наличие вирусных инфекций у пациентки и её партнёров, эрозия шейки матки); осмотр на гинекологическом кресле с пробой O’Donnell; общий анализ мочи; посев мочи и посев/ПЦР отделяемого из влагалища на флору и чувствительность к антибиотикам с обязательным указанием количества лактобацилл; обследование на ИППП, включая вирусные инфекции (ВПГ 1 и 2 типов, ЦМВ, ВЭБ, ВПЧ); ИФА на противовирусные антитела; УЗИ почек, мочевого пузыря с остаточной мочой и органов малого таза с допплерографией; цистоскопию с биопсией; уродинамическое исследование (урофлоуметрия, комплексное уродинамическое исследование); осмотр гинеколога и невролога.

Лечение РИМП делится на этиологическое (антимикробная терапия) и патогенетическое, которое включает коррекцию анатомических нарушений, лечение сопутствующих воспалительных и дисбиотических заболеваний, ИППП (в том числе вирусных), коррекцию гигиенических и сексуальных факторов, коррекцию иммунных нарушений и местное лечение. Лечение обострений проводится таргетной антимикробной терапией, а неантимикробная профилактика и устранение факторов риска направлены на снижение количества рецидивов и увеличение безрецидивного периода.

Согласно клиническим рекомендациям 2024 года по циститу у женщин, пациентам с рецидивирующим (хроническим) циститом рекомендуется назначение фосфомицина в дозе 3 г 1 раз через 10 дней на протяжении 3 месяцев (уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств – 4). При остром неосложнённом цистите рекомендуется эмпирическая антибактериальная терапия (уровень убедительности С, уровень достоверности доказательств – 2). Продолжительность терапии составляет 1–3–5–7 суток в зависимости от препарата и факторов риска, однако в эру антибиотикорезистентности рекомендуются более простые схемы (однократная доза или дозирование один раз в день). Препаратом первого выбора является фосфомицин в дозе 3 г однократно (курс 1 день). Европейский комитет по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST) недавно снизил пороговую точку чувствительности для E. coli с 32 мг/л до 8 мг/л в отношении фосфомицина при неосложнённых ИМП.

В качестве терапии выбора при остром неосложнённом бактериальном цистите также рассматриваются: фуразидин внутрь 100 мг 3 раза в сутки 5–7 дней; фуразидина калиевая соль с магния карбонатом основным внутрь 100 мг 3 раза в сутки 5–7 дней; нитрофурантоин внутрь 100 мг 3 раза в сутки 5–7 дней; нифурател внутрь по 200–400 мг 3 раза в сутки 7 дней. Альтернативной терапией является цефиксим внутрь 400 мг 1 раз в сутки 5 дней. Подчёркивается необходимость минимизировать неоправданное назначение антибиотиков широкого спектра действия. Применение коротких курсов, особенно монодозовой терапии фосфомицином трометамолом 3 г, снижает риск мутации возбудителя, неблагоприятных действий препаратов и развития дисбиозов, так как в моче создаются концентрации, превышающие MPC (концентрацию, предотвращающую мутацию).

Альтернативой является лечение обострений ИМП полными курсовыми дозами: фосфомицина трометамол — монодоза 3 г или по 3 г через каждые 10 дней в течение 3 месяцев; фуразидин по 100 мг 3 раза в сутки 7 дней; нитрофурантоин 50–100 мг 3–4 раза в сутки 7 дней; нифурател 400 мг до или сразу после коитуса (при посткоитальном цистите) или 1–2 таблетки 3 раза в сутки 7 дней. Всем пациенткам при первичном обращении рекомендуется поведенческая терапия: соблюдение питьевого режима (+1,5 л воды); уменьшение использования спермицидов; мочеиспускание и подмывание после коитуса; ношение белья из хлопка; использование гигиенических средств с нейтральным pH.

Пациентам с частыми рецидивами рекомендуется иммунопрофилактика пероральным лиофилизированным лизатом бактерий Escherichia coli по 1 капсуле 1 раз в день в течение 3 месяцев (уровень убедительности А, уровень достоверности доказательств – 1). Для профилактики рецидивов также рекомендуется приём фитотерапевтического препарата, содержащего золототысячник, корень любистока, листья розмарина (по 2 таблетки или 50 капель 3 раза в день в течение 3 месяцев) (уровень убедительности В, уровень достоверности доказательств – 2). Кроме того, рекомендованы инстилляции протектора, содержащего гиалуроновую кислоту, в мочевой пузырь вне стадии обострения (уровень убедительности В, уровень достоверности доказательств – 2). При посткоитальном цистите, чётко связанном с половым актом, рекомендуется посткоитальная антибиотикопрофилактика (уровень убедительности С, уровень достоверности доказательств – 5).