Комплексное изучение соотношения острого и хронического воспаления стромального и железистого компонента

Есин А.В. - Комплексное изучение соотношения острого и хронического воспаления стромального и железистого компонента

Введение и актуальность проблемы

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы относится к наиболее распространенным заболеваниям мужчин старше 60 лет. Это полиэтиологическое заболевание, в патогенезе которого ведущее значение имеют андроген-зависимый сигнальный путь, хроническое воспаление, тканевая гипоксия, а также другие факторы. Совокупное действие этих факторов приводит к сдвигу тканевого равновесия в предстательной железе в сторону пролиферации. Морфологически это проявляется неопролиферацией стромальной и железистой ткани с формированием новых железистых структур, а клинически — развитием и прогрессированием симптомов нижних мочевых путей.

Несмотря на достижения в области диагностики и лечения ДГПЖ, существуют нерешенные проблемы. При комбинированной терапии α-адреноблокаторами и ингибиторами тестостерон 5α-редуктазы отсутствие ответа на лечение наблюдается в 25–30% случаев, а продолжающееся прогрессирование ДГПЖ — в 7% случаев. По мнению современных ученых, ведущие направления в области ДГПЖ — это идентификация биомаркеров, знание которых могло бы улучшить диагностику, классификацию и прогноз, а также изучение патогенетических особенностей прогрессирования заболевания с целью применения таргетной терапии.

Знание особенностей гистологического строения ДГПЖ, соотношения железистого и стромального компонентов, выраженности хронического воспаления и экспрессии андрогеновых рецепторов, отражающих патогенез течения заболевания у отдельных групп больных, позволит выбрать правильную тактику ведения пациентов, повысить эффективность лечения и назначать лекарственную терапию с позиции персонифицированного подхода.

Цель и задачи исследования

Целью исследования стало улучшение результатов лечения ДГПЖ при уровне ПСА < 4 нг/мл. Для ее достижения изучали клинико-лабораторные и инструментальные данные больных ДГПЖ с ПСА < 4 нг/мл, принимающих ингибиторы тестостерон 5α-редуктазы в составе комбинированной терапии. Также анализировали гистологическое строение прижизненных биоптатов предстательной железы, соотношение острого и хронического воспаления, стромального и железистого компонентов, экспрессию андрогеновых рецепторов и неблагоприятные клинические исходы.

Характеристика пациентов и дизайн исследования

В исследовании приняли участие 210 пациентов в среднем возрасте 65,5 лет. Критериями невключения были: рак предстательной железы, стриктура уретры, положительный посев мочи, острый простатит, рецидив ДГПЖ, уровень ПСА ≥ 4 нг/мл и злокачественные новообразования. Пациенты были разделены на шесть групп. Первая, вторая и третья группы получали только альфа-адреноблокаторы, а четвёртая, пятая и шестая — комбинированную терапию, включающую ингибиторы 5α-редуктазы. Распределение по уровню ПСА было следующим: первая и четвёртая группы — пациенты с ПСА до 2 нг/мл, вторая и пятая — от 2 до 3 нг/мл, третья и шестая — от 3 до 4 нг/мл.

Дизайн исследования включал несколько этапов. На первом этапе проводился анализ клинических, лабораторных и инструментальных данных при поступлении в стационар. На втором этапе выполнялось морфологическое исследование ткани предстательной железы после трансуретральной резекции (ТУРП). Третий этап включал иммуногистохимический анализ (в подгруппах: группа 1 — n=15, группа 2 — n=13, группа 3 — n=15, группа 4 — n=10, группа 5 — n=10, группа 6 — n=10). На четвёртом этапе собиралась информация о клинических исходах через 6 и 12 месяцев наблюдения.

Статистический анализ показал, что уровень ПСА оказался сопоставим у пациентов в парах: 1-я и 4-я группы, 2-я и 5-я группы, 3-я и 6-я группы. Медианные значения ПСА в группах составили: в 1-й группе — 1,5 нг/мл, во 2-й — 2,5 нг/мл, в 3-й — 3,6 нг/мл, в 4-й — 1,1 нг/мл, в 5-й — 2,4 нг/мл, в 6-й — 3,4 нг/мл.

Этапы исследования и исходные данные

Исследование проводилось в четыре этапа: при поступлении в стационар, затем морфологическое исследование биоптатов предстательной железы, после трансуретральной резекции — иммуногистохимический анализ, и на четвёртом этапе анализировались клинические исходы через 6 и 12 месяцев.

Медиана уровня ПСА оказалась сопоставима у пациентов в парах: 1-я и 4-я группы, 2-я и 5-я, 3-я и 6-я. Доля работающих пациентов была статистически значимо больше в 6-й группе по сравнению с другими группами. Пациенты с эпицистостомой в анамнезе статистически значимо реже встречались также в 6-й группе.

Выраженность симптомов по шкале IPSS и качество жизни (QoL) не имели статистически значимых различий между группами. Не выявлено статистически значимых различий по частоте встречаемости симптомов нижних мочевых путей, однако отмечалась тенденция к их уменьшению у пациентов 5-й и 6-й групп.

Анализ клинических и анамнестических данных

При изучении анамнеза осложнений доброкачественной гиперплазии предстательной железы показано, что острая задержка мочи статистически значимо реже встречалась в 6-й группе по сравнению с 1-й (p=0,049), 2-й (p=0,012) и 3-й (p=0,012) группами. По частоте хронического простатита, хронического цистита и хронического пиелонефрита статистически значимых различий между группами не выявлено.

Остаточный объём мочи статистически значимо реже обнаруживался у пациентов шестой группы, чем у пациентов третьей группы. Объём остаточной мочи у пациентов шестой группы составил 60 см³ против 94 см³ у пациентов третьей группы по объёму предстательной железы. В целом наблюдалась сходная картина между пациентами шестой и третьей групп: доля железистого компонента у пациентов шестой группы составляла 34% и была статистически значимо ниже, чем у больных третьей группы. Доля железистого компонента у пациентов пятой группы составляла 40% и была статистически значимо меньше, чем у пациентов шестой группы (58%). Доля стромального компонента у пациентов шестой группы составляла 67% и была статистически значимо меньше, чем у респондентов третьей группы (37%); у респондентов пятой группы она составляла 60% и являлась статистически значимо меньше, чем у пациентов второй группы (40%). В 2% случаев не выявлено статистически значимых межгрупповых различий в доле пациентов.

При оценке выраженности воспаления у пациентов с ДГПЖ во всех исследуемых группах (с 1-й по 6-ю) медиана (Me) и межквартильный размах (Q1–Q3) для острого воспаления составили 1 (0–2), для хронического воспаления — 2 (1–3). Различия между острым и хроническим воспалением были статистически значимы во всех группах (p<0,05), в частности: для 1-й группы U=1443,5 (p<0,001), для 2-й — U=1027,5 (p<0,001), для 3-й — U=753,5 (p=0,005), для 4-й — U=837 (p=0,001), для 5-й — U=739,5 (p<0,001), для 6-й — U=807 (p<0,001).

Морфологические и иммуногистохимические результаты

Также оценивались доля клеток с окрашенными ядрами в железистом компоненте гиперплазированного узла (PS жел), интенсивность окрашивания ядер в железистом компоненте узла (IS жел) и общая сумма баллов (TS жел) у пациентов ДГПЖ различных групп.

В ходе исследования оценивалась экспрессия андрогеновых рецепторов у пациентов с различной выраженностью острого и хронического воспаления. Было установлено, что выраженность хронического воспаления превышала таковую для острого. Экспрессия андрогеновых рецепторов в стромальном компоненте гиперплазированного узла у пациентов пятой и шестой групп была статистически значимо ниже, чем у пациентов второй и третьей групп. В ткани предстательной железы экспрессия андрогеновых рецепторов у больных шестой группы была статистически значимо ниже, чем у больных третьей группы. Кроме того, у пациентов шестой группы экспрессия андрогеновых рецепторов в ткани предстательной железы была ниже, чем в компонентах гиперплазированного узла. Статистически значимых различий в других группах с сопоставимым уровнем ПСА получено не было.

Доля клеток с окрашенными ядрами в ткани предстательной железы у больных всех исследованных групп была статистически значимо ниже, чем в железистом и стромальном компонентах гиперплазированного узла. На слайде представлены результаты оценки доли клеток с окрашенными ядрами в железистом компоненте гиперплазированного узла (PS жел), интенсивности окрашивания ядер в железистом компоненте узла (IS жел) и общей суммы баллов (TS жел) у пациентов с ДГПЖ различных групп. Также приведены микрофотографии: на первой показан стромальный компонент гиперплазированного узла с экспрессией андрогеновых рецепторов в 100% ядер (рисунок 1); на втором рисунке — реакция с андрогеновыми рецепторами в гиперпластической предстательной железе в люминальном эпителии; на третьем — ткань предстательной железы вне области гиперплазии с фоновой экспрессией рецепторов андрогена.

На гиперплазированных узлах экспрессия была намного выше, чем в просто ткани предстательной железы.

Были установлены статистически значимые прямые корреляционные связи умеренной тесноты между интенсивностью окрашивания ядер в железистом компоненте узла и объёмом предстательной железы, а также временем достижения скорости максимального потока мочи. Также выявлены статистически значимые прямые корреляционные связи между экспрессией андрогеновых рецепторов в железистом компоненте узла и объёмом остаточной мочи, а также статистически значимые прямые корреляционные связи заметной тесноты между долей клеток с окрашенными ядрами в стромальном компоненте узла и объёмом остаточной мочи. Кроме того, отмечены статистически значимые умеренные корреляционные связи между экспрессией андрогеновых рецепторов в стромальном и железистом компонентах узла.

Оценка клинических исходов и эффективности терапии

При оценке неблагоприятных клинических исходов ДГПЖ через 6 и 12 месяцев наблюдения не было зафиксировано неблагоприятных исходов у больных 6-й группы. У респондентов 5-й группы их было меньше, чем у больных 3-й группы. Проведённый с помощью метода Каплана–Мейера анализ показал, что в среднем время возникновения неблагоприятных клинических исходов составляло 8,8 месяца ± 0,4 месяца.

Доля пациентов без неблагоприятных исходов через 6 месяцев наблюдения составила: в 1-й группе — 86,0%, во 2-й — 86,5%, в 3-й — 81,3%, в 4-й — 88,2%, в 5-й — 90,3%, в 6-й — 100,0% (всего 88,5%). Острая задержка мочи (ОЗМ) через 6 месяцев наблюдалась у 9,3% в 1-й группе, 5,4% во 2-й, 6,3% в 3-й, 2,9% в 4-й, 6,5% в 5-й и 0,0% в 6-й (всего 5,3%). Повторная ТУРП потребовалась 2,3% в 1-й, 5,4% во 2-й, 6,3% в 3-й, 5,9% в 4-й, 0,0% в 5-й и 0,0% в 6-й (всего 3,3%). Стриктура уретры через 6 месяцев зафиксирована у 2,3% в 1-й, 2,7% во 2-й, 6,3% в 3-й, 2,9% в 4-й, 3,2% в 5-й и 0,0% в 6-й (всего 2,9%).

Обсуждение и выводы

Таким образом, терапевтический эффект ингибиторов тестостерон-5-альфа-редуктазы (5-АРИ) в составе комбинированной терапии после 6 месяцев лечения наблюдался у больных с ПСА от 2 до 4 нг/мл и был связан со снижением доли железистого компонента. Патогенез этого эффекта заключался в снижении экспрессии андрогеновых рецепторов в железистом и стромальном компонентах гиперплазированных узлов и в ткани предстательной железы, что отражало андрогензависимый механизм прогрессирования заболевания на фоне одинаковой выраженности хронического воспаления. У больных ДГПЖ с ПСА от 0 до 2 нг/мл в результате применения ингибиторов 5-АРИ снижения доли железистого компонента и экспрессии АР через 6 месяцев терапии получено не было.

В действующих рекомендациях ингибиторы 5-АРИ рекомендованы пациентам с умеренными и тяжелыми СНМП и увеличенным объёмом простаты (>40 см³) или повышенным значением ПСА (>1,4–1,6 нг/мл). Согласно данным исследований, пороговый уровень ПСА 1,5 нг/мл связан с высоким риском осложнений ДГПЖ, в том числе ОЗМ, и необходимостью для его снижения назначения ингибиторов 5-АРИ.

Следовательно, больным ДГПЖ с ПСА <2 нг/мл для достижения терапевтического эффекта необходимо назначение ингибиторов 5-АРИ, длительность которого должна превышать 6 месяцев. Кроме того, значение ПСА ниже 2 нг/мл может быть одной из причин снижения приверженности к лечению, поэтому необходимо повышенное внимание к этим больным.