Берников А.Н. — Метаболический синдром и ДГПЖ

Берников А.Н. - Метаболический синдром и ДГПЖ

Введение: актуальность и портрет пациента с СНМП

Докладчик отмечает, что метаболический синдром является распространённой патологией, и, впечатлившись его последствиями, сам предпринимает шаги для снижения рисков. Обсуждая симптомы нижних мочевых путей (СНМП) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), он подчёркивает, что это одна из самых частых причин обращения к урологу. Ноктурия (6–8 раз за ночь), затруднённое мочеиспускание и проблемы с удержанием мочи значительно снижают качество жизни.

Несмотря на возросшую образованность пациентов, недостаток знаний о болезни и боязнь уролога остаются серьёзной проблемой. Особенностью российского менталитета является то, что мужчины откладывают визит к врачу до последнего, стесняясь обсуждать интимные проблемы. По данным эпидемиологических исследований кафедры докладчика, средний срок от начала симптомов до обращения к врачу составляет от 2 до 10 лет. Пациенты долго терпят, и у них отмечается низкая сексуальность.

На слайде представлен портрет «российского больного» с СНМП на основе эпидемиологического исследования «Особенности СНМП у мужчин РФ» (n=525, средний возраст 64,2 года, главный исследователь проф. Пушкарь Д.Ю.). Характерными чертами являются: давний анамнез заболевания, низкая сексуальная активность (60,1%, IIEF 15,8), большой объем простаты (55 мл), высокий уровень ПСА (3,87 нг/мл), низкая максимальная скорость потока мочи (Qmax 12,4 мл/с), а также курение и регулярный прием алкоголя.

Докладчик представил портрет «российского больного» с симптомами нижних мочевых путей (СНМП) на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Согласно данным эпидемиологического исследования «Особенности СНМП у мужчин РФ» (n=525, средний возраст 64,2 года, главный исследователь проф. Пушкарь Д.Ю.), типичный пациент характеризуется давним анамнезом заболевания, низкой сексуальной активностью (60,1%, IIEF 15,8), большим объемом простаты (55 мл), высоким уровнем ПСА (3,87 нг/мл) и низкой максимальной скоростью мочеиспускания (Qmax 12,4 мл/с). Также отмечается, что такие пациенты часто курят и регулярно принимают алкоголь.

Ключевые аспекты проблемы и ожидания пациентов

Обсуждая, почему эти характеристики важны, докладчик отметил несколько ключевых аспектов. Во-первых, растут ожидания пациентов, которые нередко требуют от врача «гарантии» успешного лечения и сохранения хорошего мочеиспускания до конца жизни, что, очевидно, невозможно. Во-вторых, пандемия COVID-19 привнесла в практику телемедицину, и теперь пациенты часто предпочитают общение через мессенджеры (WhatsApp, Telegram), избегая очного визита, что также не является правильным подходом — пациента необходимо видеть. В-третьих, эти пациенты коморбидны: пожилой возраст сопряжен с множеством сопутствующих заболеваний и полипрагмазией. Докладчик подчеркнул, что знать все современные препараты и БАДы, особенно с учетом скорости появления новых, в одной голове невозможно, поэтому на приеме он сверяет незнакомые лекарственные вещества со справочниками, чтобы оценить их совместимость с назначенной терапией. При этом известно, что лечение СНМП/ДГПЖ в целом хорошо поддается коррекции благодаря широкому спектру доступных препаратов. В связи с этим возникает ключевой вопрос: что необходимо учитывать при терапии коморбидного пациента с СНМП?

Спектр пациентов с симптомами нижних мочевых путей (СНМП) и доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) значительно расширился. С одной стороны, благодаря успехам интервенционной кардиологии, которые отодвигают развитие инфарктов, на приеме всё чаще появляются пациенты старшей возрастной группы — далеко за 90 лет. С другой стороны, метаболический синдром «омолаживает» контингент: симптомы нижних мочевых путей при гиперплазии предстательной железы встречаются уже у пациентов в возрасте 35+ лет.

Урологу необходимо обладать максимально широкими знаниями из смежных областей, так как сопутствующие состояния зачастую обусловливают более тяжёлое течение основного заболевания. Ни для кого не секрет, что ДГПЖ занимает четвёртое место по распространённости среди мужчин старше 50 лет (например, в США), уступая лишь артериальной гипертензии (второе место) и сахарному диабету 2-го типа (третье место). Диабет 2-го типа вносит существенную лепту в метаболическую составляющую ДГПЖ, которая является прогрессирующим состоянием.

Актуальность обсуждения данной темы также обусловлена растущими ожиданиями пациентов, которые хотят получить «гарантию» результата лечения, современными реалиями (пандемия COVID-19 и развитие телемедицины), наличием сопутствующей патологии и связанной с ней полипрагмазией, а также большим количеством доступных препаратов для терапии СНМП/ДГПЖ.

Недостаточность монотерапии и роль метаболического синдрома

В клинической практике зачастую одной таблетки для лечения пациентов с ДГПЖ оказывается недостаточно. Врачи стремятся лечить препаратами первой линии — альфа-блокаторами, которые назначаются практически всем пациентам. Однако через три, четыре, пять или семь лет эти препараты теряют свою эффективность, поскольку заболевание прогрессирует и требует применения других терапевтических подходов.

Говоря о метаболическом синдроме, докладчик призывает оглянуться вокруг и отметить, насколько распространён избыточный вес среди населения — в последнее время это стало очень серьёзной проблемой. Факторы прогрессирования ДГПЖ делятся на немодифицируемые и модифицируемые. Возраст пациента является немодифицируемым фактором, с которым медицина пока не научилась бороться. Остальные факторы являются модифицируемыми: диета, борьба с ожирением, дислипидемия (статины сейчас — практически препараты номер один в мире), гипертоническая болезнь, гормональный дисбаланс, а также вредные привычки — употребление алкоголя и курение.

Все эти факторы заставляют ремоделироваться ткань предстательной железы. Она пытается восстановиться от постоянного хронического воздействия, которое привносит в неё воспалительные реакции. Дополнительным фактором риска прогрессирования служит инсулин-метаболический синдром, при котором происходит избыточная продукция интерлейкинов-8, -6, -1, фактора некроза опухоли и церебрального белка. Это позволяет ткани предстательной железы ещё больше нарастать и становиться гиперплазированной.

Существуют работы, которые определённо показывают, что метаболический синдром тесно связан с тяжестью проявления симптомов нижних мочевых путей. Национальное исследование в США у мужчин старше шестидесяти лет показало, что симптомы нижних мочевых путей встречаются чаще у мужчин, имеющих три или более компонента метаболического синдрома. Сам метаболический синдром также чаще встречается при данной патологии.

Как отмечено на слайде, ДГПЖ занимает четвёртое место по диагностированным заболеваниям в США среди мужчин старше 50 лет. Растущие ожидания пациентов, которые все хотят получить «гарантию», влияние COVID-19 и телемедицины, а также сопутствующая патология с полипрагмазией — всё это объясняет, почему данная тема актуальна. Разрастание и ремоделирование эпителиальной и фиброзно-мышечной ткани происходит в переходной зоне простаты и вокруг уретры.

Факторы риска и связь с гиперактивным мочевым пузырем

При обсуждении факторов риска развития и прогрессирования заболеваний нижних мочевых путей докладчик отметил, что при увеличении индекса симптомов нарушенного мочеиспускания (аналога европейского IPSS) часто назначаются альфа-адреноблокаторы, однако ожидаемый эффект достигается не всегда. Исследования показывают, что у мужчин с метаболическим синдромом риск неэффективности терапии альфа-адреноблокаторами почти в 4,5 раза выше, чем у пациентов без него. Наиболее значимым компонентом метаболического синдрома в этом контексте является уровень глюкозы в крови натощак: если он превышает верхнюю границу нормы, риск неэффективности возрастает до 3,17 раза. Таким образом, пациент реагирует на препараты примерно в три раза хуже.

Кроме того, ожирение и метаболический синдром существенно влияют на гиперактивный мочевой пузырь — один из основных компонентов симптомов нижних мочевых путей, который часто приводит пациента к врачу. У мужчин наблюдается J-образная зависимость: до индекса массы тела 27,5 и окружности талии 100 см распространенность гиперактивного пузыря снижается, а затем резко возрастает. У женщин эта зависимость линейная: чем больше индекс массы тела, тем выше частота гиперактивного мочевого пузыря.

Дополнительными факторами риска названы: инсулин, метаболический синдром (сопровождающийся повышенными уровнями IL-8, IL-6, IL-1, TNF и С-реактивного белка), пролиферация и пробуждение стволовых клеток (формируется воспалительное микроокружение, вызывающее дифференцировку стволовых клеток в гладкомышечные клетки в ответ на воспалительные факторы роста и цитокины), а также теломеразная активность.

В качестве иллюстрации взаимосвязи метаболического синдрома и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) приведены данные Национального исследования здоровья и питания у мужчин 60 лет (The Third National Health and Nutrition Examination Survey). Согласно этим данным, симптомы нижних мочевых путей встречаются чаще у мужчин с тремя или более компонентами метаболического синдрома. Кроме того, метаболический синдром чаще встречается при увеличении индекса симптомов Американской урологической ассоциации (AUA-SI).

Патофизиология метаболического синдрома и его влияние на терапию

Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс событий в организме, начинающийся с артериальной гипертензии и поддерживаемый гипергликемией и гиперинсулинемией. Возникает абдоминальное ожирение — висцеральный жир, который содержит большое количество ароматазы, переводящей мужской половой гормон в женский. Характерны также гипертриглицеридемия и снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. В последние десять лет метаболический синдром ставится во главу угла патогенеза развития гиперплазированной ткани. К хроническому воспалению добавляются нарушение соотношения гормонов (тестостерона и эстрогенов) и тазовая ишемия, что ведет к развитию симптомов нижних мочевых путей (СНМП), нарушению мочеиспускания, эректильной дисфункции и синдрому хронической тазовой боли.

Согласно данным Национального исследования здоровья и питания у мужчин 60 лет (The Third National Health and Nutrition Examination Survey), СНМП встречаются чаще у мужчин с тремя или более компонентами МС. В свою очередь, МС встречается чаще при увеличении индекса симптомов Американской урологической ассоциации (AUA-SI).

Эффективность α-блокаторов существенно менее выражена у пациентов с МС. Риск неэффективности терапии у больных с МС в 4,26 раза выше, чем при отсутствии метаболических нарушений. Вероятность снижения терапевтического эффекта возрастает с увеличением количества компонентов МС. Наиболее значимый компонент — повышенный уровень глюкозы крови натощак, увеличивающий риск неэффективности терапии до 3,17.

Связь ожирения и гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) у мужчин имеет сложный J-образный характер, отличный от линейной зависимости у женщин. До достижения ИМТ 27,5 кг/м² и окружности талии 100 см превалентность ГАМП снижается, после пороговых значений — резко возрастает. Возможно, это связано с защитным действием андрогенов при умеренном ожирении. У женщин наблюдается линейная дозозависимая связь: чем выше ожирение, тем выше риск ГАМП.

Постулируемые механизмы связи ожирения и ГАМП включают:

• Механические: абдоминальное давление повышает внутрипузырное давление и разрушает тазовое дно.
• Нейроэндокринные: лептин стимулирует симпатическую активность, что ведет к детрузорной гиперактивности.
• Воспалительные: висцеральный жир продуцирует цитокины, вызывающие уротелиальное раздражение.
• Сосудистые: эндотелиальная дисфункция приводит к ишемии стенки мочевого пузыря и детрузорной нестабильности.

Докладчик отметил, что, хотя лечение проводится, знаний о том, как бороться с метаболическим синдромом, пока недостаточно, поэтому к работе подключаются диетологи, терапевты и эндокринологи. По инсайдерской информации, скоро появится официальная профессия диетолога — Минздрав уже утвердил это направление.

Влияние ожирения на ДГПЖ и эффекты снижения веса

Ожирение и доброкачественная гиперплазия предстательной железы сопутствуют друг другу. Особое внимание уделяется пациентам с саркопеническим ожирением, при котором мышечная масса замещается жировой. Это наиболее коварная форма, так как вес существенно не меняется, но пациент не осознаёт, что «жиреет». Риск развития ДГПЖ у таких пациентов значительно выше, чем у тех, кто не страдает метаболическим синдромом. Патофизиологические механизмы включают хроническое воспаление, дислипидемию, инсулинорезистентность и снижение эффективности работы 5α-редуктазы — у пациентов с метаболическим синдромом она работает значительно хуже.

Интересные исследования показали, что при снижении массы тела на 10% ткань предстательной железы уменьшается в размерах, снижается её объём. Снижение массы тела у мужчин с ДГПЖ приводит к частичной регрессии объёма предстательной железы и замедлению её роста. Таким образом, эффективная борьба с ожирением препятствует прогрессированию гиперплазии предстательной железы.

Метаболический синдром включает артериальную гипертензию, гипергликемию, гиперинсулинемию, абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемию и снижение уровня холестерина ЛПВП. Различные компоненты метаболического синдрома независимо друг от друга способствуют прогрессированию ДГПЖ и дисфункции мочеиспускания по сравнению с развитием заболевания у мужчин без метаболических расстройств.

Комплексный подход к лечению и новые препараты

В лечении метаболического синдрома и СНМП должны участвовать диетолог, терапевт (кардиолог), эндокринолог (диабетолог) и уролог (андролог).

В последнее время появились новые препараты, в частности терзепатит, который способствует снижению риска гиперплазии предстательной железы и прогрессии заболевания. Это хорошо доказано клиническими исследованиями, проводившимися на протяжении последних лет. Как видно на графике, на фоне терапии снижается индекс массы тела, увеличивается скорость мочеиспускания, уменьшается объём предстательной железы и объём остаточной мочи. Все эти эффекты имеют доказательную базу.

Исследование IMSPA у пациентов с метаболическим синдромом и гиперплазией предстательной железы показало, что снижение массы тела и висцерального жира уменьшает клеточный окислительный стресс, снижает системное хроническое воспаление и повреждение ткани на системном и органном уровне, что ведёт к замедлению прогрессии гиперплазии предстательной железы. 

Различные компоненты метаболического синдрома независимо друг от друга способствуют прогрессированию доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и дисфункции мочеиспускания по сравнению с развитием этого заболевания у мужчин без метаболических расстройств.

Ожирение значимо повышает риск симптомов нижних мочевых путей (СНМП), связанных с ДГПЖ. При саркопеническом ожирении отношение шансов (OR) составляет 1,52 (95% ДИ 1,01–2,27), а при метаболически здоровом ожирении — OR 2,04 (95% ДИ 1,14–3,66). Более 70% мужчин в возрасте 60–69 лет в США имеют ДГПЖ.

К патофизиологическим механизмам, связывающим ожирение и ДГПЖ, относятся:

• Хроническое воспаление: адипокины (TNF-α, IL-6) стимулируют пролиферацию клеток простаты.
• Дислипидемия: нарушение липидного обмена влияет на гормональный баланс в простате.
• Инсулинорезистентность: гиперинсулинемия активирует IGF-1-рецепторы, способствуя гиперплазии.
• Сниженная эффективность: у пациентов с ожирением ингибиторы 5-α-редуктазы работают хуже.

Клиническое значение заключается в том, что даже при метаболически здоровом ожирении риск СНМП/ДГПЖ повышен, что подчеркивает важность поддержания нормального веса для профилактики — независимо от метаболического статуса.

При снижении массы тела на 10% у мужчин с установленным диагнозом ДГПЖ уменьшается объём простаты, объём остаточной мочи и выраженность СНМП. Снижение массы тела приводит к частичной регрессии объёма простаты или замедлению её роста.

При выполнении очень сложных операций, а также у пациентов, которые после бариатрических операций снова начинают набирать вес, подключают лечение с помощью тирзепатида. Как видно на графике, тирзепатид оказывает наибольшее влияние на уменьшение количества жира: 40% снижается висцеральный жир, 18 см уменьшается окружность талии, и теряется вес — на 22,5%. Это очень существенно и значимо.

Механизмы действия и профиль безопасности агонистов ГПП-1

К пептидам сейчас приковано большое внимание, так как это самые современные препараты. Тирзепатид хорош тем, что действует сразу на два вида рецепторов: он действует на глюкозозависимый инсулиноподобный полипептид и на глюкагоноподобный пептид-1. С одной стороны, он влияет на мозг и поджелудочную железу. Что касается жировой ткани — накопление триглицеридов в ЖКТ снижается, а также снижается секреция кислоты в желудочном соке.

На слайде представлена взаимосвязь метаболического синдрома и ДГПЖ. При снижении массы тела на 10% уменьшается объем простаты, объем остаточной мочи и выраженность СНМП у мужчин с установленным диагнозом ДГПЖ. Снижение массы тела у мужчин с ДГПЖ приводит к частичной регрессии объема простаты или замедлению ее роста (Филимонов В.Б., Васин Р.В., Панченко В.Н., 2026).

Докладчик поясняет, что действие агонистов глюкагон-подобного пептида-1 (арГПП-1) на желудочно-кишечный тракт проявляется снижением моторики и замедлением опорожнения желудка. Пища эвакуируется медленнее, чем без воздействия препарата, и чем медленнее этот процесс, тем меньше пациенту хочется есть. Механизмы влияния глюкагон-подобных пептидов на органы и ткани хорошо описаны. Как показано на слайде, арГПП-1 стимулируют секрецию инсулина, снижают секрецию глюкагона, подавляют центр голода и задерживают опорожнение желудка, что в итоге повышает постпрандиальный уровень глюкозы и обеспечивает более быстрое чувство сытости.

Профиль безопасности этих препаратов вызывает много претензий, поскольку у пациентов могут возникать тошнота и неприятные ощущения в желудке. Однако, как отмечается, при эскалации дозы побочные эффекты постепенно уменьшаются — организм адаптируется к новым условиям, и формируется новое пищевое поведение. Еще одна претензия к препаратам связана с тем, что после их отмены вес возвращается.

На слайде также представлены данные о препарате тирзепатид (Седжаро®), который по эффективности снижения веса сопоставим с бариатрической хирургией. Указано, что данный препарат не зарегистрирован в РФ. Среди других комбинированных средств упоминаются фентермин/топирамат (Qsymia), где фентермин является средством для снижения аппетита, а топирамат — противосудорожным средством, а также налтрексон/бупропион (Contrave, Mysimba), где налтрексон (антагонист опиоидных рецепторов) применяется в терапии алкоголизма и опиоидной наркомании, а бупропион является антидепрессантом, селективным ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина (СИОЗНиД).

Докладчик отмечает, что 67% пациентов используют инъекции для снижения веса слишком коротко — от 1 до 3 месяцев. За такой срок не успевает сформироваться поведенческая реакция, влияющая на потребление пищи; она развивается примерно к году приема. Поэтому препарат показывает хорошие результаты, если принимается в течение года. Об этом говорят ключевые наблюдения: 37 исследований с участием 9341 участника. Средняя длительность лечения составила 39 недель, наблюдения — 32 недели. Возврат веса после прекращения терапии происходит быстрее, чем после поведенческих программ (почти в 4 раза). Показатели HbA1c, артериального давления и липидов прогнозируемо «откатываются» к уровню до лечения. Темп регресса составляет 0,4 кг/месяц, и до исходного веса потребуется около 1,7 года.

Продолжение терапии дает более устойчивый результат, о чем свидетельствуют данные исследования SURMOUNT-4. В открытой фазе (0–36 недель) среднее снижение массы тела составило 20,9% (максимальная переносимая доза 10/15 мг). После рандомизации на 36-й неделе в двойной слепой фазе (36–88 недель) итоговое снижение массы к 88-й неделе от исходного уровня составило -25,3% против -9,9%. Сохранение ≥80% достигнутого снижения наблюдалось у 89,5% пациентов против 16,6%.

Ожирение как хроническое заболевание и стратегии терапии

Ожирение — это серьезное хроническое рецидивирующее заболевание, влияющее на все органы и системы, включая репродуктивную. Отмена фармакотерапии сопровождается значимым регрессом. Цель ведения — поддержание снижения массы и кардиометаболических доменов (талия, АД, липиды, гликемия) в долгосрочной перспективе. Вероятность достижения возраста 70 лет снижается с увеличением ИМТ от исходного возраста 46 лет: при нормальном ИМТ она составляет 80%, при ИМТ 35–40 — 60%, при ИМТ 40–50 — 50%.

Лечение ожирения включает в первую очередь фармакотерапию, изменение образа жизни и, при недостаточности этих мер, хирургическое лечение. Препарат выпускается в удобном шприце, одного шприца хватает на четыре применения (на месяц). Важно постепенное повышение дозы каждые четыре недели, чтобы избежать побочных эффектов и отказа от лечения. Не следует повышать дозу до 15 мг, если вес уходит на меньшей дозе — на ней и нужно оставаться. Если вес стабилизировался, можно поднять дозу через четыре недели. Препарат легко вводить и переносить.

Выбор препаратов имеет разный профиль эффективности, поэтому к лечению пациентов необходимо подходить мультидисциплинарно, используя опыт и знания коллег, участвующих в процессе лечения. Раннее выявление и своевременная терапия имеют ключевое значение.

Коррекция ожирения является ключом к более эффективной терапии. Ожирение представляет собой серьезное хроническое заболевание, требующее значительной медицинской помощи и влияющее на многие аспекты жизни пациента. Лишние килограммы сокращают годы жизни: вероятность достижения возраста 70 лет снижается с увеличением индекса массы тела (ИМТ) от исходного возраста 46 лет. Так, при нормальном ИМТ этот показатель составляет 80%, при ИМТ 35–40 — 60%, а при ИМТ 40–50 — 50%.

Общие терапевтические стратегии лечения ожирения включают три направления. 

• Фармакотерапия представлена агонистами ГПП-1/ГИП, агонистами FXR, а также препаратами, действующими на рецепторы PPAR, THR-β и FGF21. 
• Изменение образа жизни подразумевает диету со снижением веса ≥10% и регулярную физическую активность. 
• Хирургический метод включает бариатрические операции.

Препарат Седжаро® выпускается в форме раствора для подкожного введения в предварительно заполненной шприц-ручке объемом 2,4 мл. Цифра «1» в окне означает выбранную дозу в используемой шприц-ручке. Режим дозирования предполагает повышение дозы каждые 4 недели: 2,5 мг с 1-й по 4-ю неделю, 5 мг с 5-й по 8-ю неделю, 7,5 мг с 9-й по 12-ю неделю, 10 мг с 13-й по 16-ю неделю, 12,5 мг с 17-й по 20-ю неделю и 15 мг с 21-й недели. Препарат можно применять в любое время суток.

В заключение подчеркивается, что существует большой выбор препаратов для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) с разным профилем эффективности и безопасности (объективные факторы), а также выбор между оригинальным препаратом и генериком (субъективные факторы). Необходим мультидисциплинарный подход и правильный выбор терапии.

Ключевые выводы: ожирение системно нарушает мужское репродуктивное и мочевыделительное здоровье через эндокринные, воспалительные и сосудистые механизмы. Снижение веса более чем на 15% разрывает порочный круг «ожирение — гипогонадизм» и восстанавливает гормональный баланс. Комплексный подход, сочетающий модификацию образа жизни и фармакотерапию ожирения, является ключом к более эффективной помощи больному ДГПЖ.