Закуцкий А.Н. Метафилактика мочекаменной болезни: ожидание и реальность

Закуцкий Александр Николаевич - Метафилактика мочекаменной болезни: ожидание и реальность

Нереалистичные ожидания пациентов от метафилактики

В докладе рассматриваются нереалистичные ожидания пациентов от метафилактики мочекаменной болезни. Выделяются две основные цели метафилактики с точки зрения врача: предотвращение образования новых камней и предотвращение роста уже существующих. Однако цели пациентов кардинально отличаются. Главная задача для них — растворить имеющиеся камни, а если камни мелкие — каким-то образом вывести их. В этой ситуации логика и здравый смысл не работают, действует лишь слепая вера в рассказы соседей по палате, которые якобы чудесным образом растворили свои камни и полностью очистили почки.

С точки зрения статистики, мочекислые камни, которые действительно поддаются растворению, встречаются лишь у каждого десятого пациента. Поэтому гораздо правильнее переориентировать внимание пациента на более часто встречающиеся камни, состоящие из оксалата кальция, которые растворить невозможно. Несмотря на очевидность этой информации, пациенты часто игнорируют данные факты.

Для многих пациентов становится шоком информация о том, что растворить можно только камни, состоящие из мочевой кислоты. Пациенты хорошо информированы об этом, но затем узнают, что потенциально растворимые мочекислые камни имеют низкую томографическую плотность при компьютерной томографии — как правило, менее 500 единиц по Хаунсфилду. После этого они искренне считают, что для растворения камня важен не его химический состав, а томографическая плотность, и полагают, что любой камень с плотностью менее 500 единиц потенциально растворим. Поскольку на КТ часто находят мелкие камни размером 2–4 мм с низкой плотностью, пациенты начинают буквально требовать от врача их растворения. Это требование создает стойкое терапевтическое недопонимание, которое приходится преодолевать практически на каждом приеме.

Состав камней и статистика мочекаменной болезни

Говоря о статистике мочекаменной болезни: большинство камней состоит из оксалата кальция, на втором месте по частоте — камни из фосфата кальция, а камни из мочевой кислоты встречаются лишь примерно в 10% случаев. Таким образом, растворить мочекислые камни можно в лучшем случае у одного из десяти пациентов. Правило соответствия между низкой томографической плотностью и мочекислым составом камня достаточно справедливо, но только для камней размером от 5 мм. Поэтому не стоит каждый камень размером 2–3 мм с плотностью 300–400 единиц называть мочекислым и, следовательно, потенциально растворимым.

Смещение фокуса на профилактику рецидивов

Задача врача — сместить фокус внимания пациента с растворения камней на профилактику их повторного появления, с более редкой мочекислой формы мочекаменной болезни на гораздо более часто встречаемую кальций-оксалатную форму. Тем более что в этом направлении появилось много новых возможностей.

Согласно последним клиническим рекомендациям, врач-уролог в настоящее время может самостоятельно назначить анализ крови на паратгормон. Платёжеспособные пациенты могут выполнить даже биохимический анализ суточной мочи, благодаря которому устанавливается непосредственная причина камнеобразования. Таковыми непосредственными причинами являются гиперкальцийурия, гипероксалурия, избыток мочевой кислоты и недостаток цитрата.

Обилие этих показателей в биохимическом анализе суточной мочи рождает опасную иллюзию о том, что буквально у любого пациента можно докопаться до первопричины камнеобразования, устранить её и предотвратить рецидив. Однако эти надежды такие же нереалистичные, как и у пациентов, которые надеются на растворение мелких камней. В реальной жизни гиперпаратиреоз — повышенный уровень паратгормона в крови — встречается от силы у одного из двадцати пяти пациентов с мочекаменной болезнью. Что касается изменений биохимии суточной мочи, то здесь изменения встречаются чаще — примерно у одного из четырёх пациентов.

Идиопатическое камнеобразование и его причины

Абсолютное большинство пациентов с рецидивирующей формой мочекаменной болезни являются идиопатическими. В научной литературе для обозначения таких пациентов используется аббревиатура АИСЭФ, что расшифровывается как «идиопатический кальциевый стоун-формер». Критериями АИСЭФ являются нормальный отток мочи, нормальный уровень паратиреоидных гормонов в крови и нормальная биохимия суточной мочи.

Основной причиной идиопатического камнеобразования является нарушение растворимости ионизированного кальция. В норме ионизированный кальций в моче практически отсутствует, потому что весь он связан белком Тамма-Хорсфалла — самым распространённым белком мочи. Поверхность этого белка покрыта многочисленными отрицательно заряженными сиаловыми кислотами, которые связывают ионизированный кальций мочи. При мочекаменной болезни белок Тамма-Хорсфалла синтезируется, но не сиалируется, то есть не покрывается этими отрицательно заряженными сиаловыми кислотами, и, таким образом, не выполняет свою функцию. Поэтому главной причиной идиопатической формы уролитиаза является дефект гликозилирования белка, приводящий к утрате способности связывать кальций мочи (Lau WH, et al. Int J Biol Sci. 2008).

Нейтрализация кальция лимонной кислотой

Практическим выводом является необходимость нейтрализовать мочевой кальций с помощью лимонной кислоты или фитиновой кислоты.

В основе идиопатического камнеобразования лежит нарушение сиалирования белка Тамма-Хорсфалла. Этот белок является самым распространенным белком мочи и в норме препятствует кристаллизации солей. Дефект его гликозилирования приводит к утрате способности связывать кальций мочи. Теоретически необходимо восстановить сиалирование, однако способа сделать это не существует даже на теоретическом уровне.

Единственная доступная стратегия — заместить функцию белка Тамма-Хорсфалла при помощи цитрата. Ожидается, что при приеме цитрата per os его уровень в моче увеличивается, избыток цитрата связывает ионизированный кальций, удерживая его в растворенном состоянии и предотвращая взаимодействие с щавелевой кислотой и выпадение в осадок оксалата кальция. Таким образом, риск камнеобразования должен уменьшиться.

Проблемы цитратной терапии и ощелачивание мочи

Однако на практике почка расщепляет полученный цитрат, что приводит к ощелачиванию мочи. В результате у многих пациентов уровень цитрата в моче остается прежним, но на фоне более высоких значений pH. Это предрасполагает к смене кальций-оксалатных камней на кальций-фосфатные конкременты.

Для таких пациентов необходима альтернатива цитратам. Альтернативным решением является замена цитратов на фитаты. Фитаты связывают кальций, при этом они не метаболизируются почкой и не увеличивают pH мочи.

Фитаты как альтернатива цитратам

В качестве альтернативы цитратам рассматриваются фитаты. В отличие от цитратов, которые почка расщепляет, ощелачивая мочу, что может приводить к смене кальций-оксалатных камней на кальций-фосфатные, фитаты эффективно связывают кальций, удерживают его в растворенном состоянии в моче, но при этом не метаболизируются почкой, не влияют на уровень pH мочи и не увеличивают риск кальций-фосфатной формы мочекаменной болезни.

Эффективность фитатов сопоставима с цитратами. В сравнительном исследовании, включавшем 74 пациента с оксалатными камнями (три группы: плацебо, цитраты, фитаты), нелитогенный статус мочи был достигнут в 7% случаев в группе плацебо, в 50% — на фоне приема фитатов и в 52% — на фоне цитратов (Conte A, et al. Arch Esp Urol. 1999).

Фитаты давно находятся в фокусе внимания исследователей мочекаменной болезни. Наиболее интересным является эпидемиологическое исследование здоровья медсестер (почти 100 000 участниц без мочекаменной болезни в анамнезе, наблюдение 8 лет), в ходе которого выяснилось, что высокое употребление фитатов с пищей ассоциировано со снижением риска уролитиаза на 37% (Curhan GC, et al. Arch Intern Med. 2004). Источниками фитатов являются бобовые, семена, орехи и цельнозерновые продукты. Самым известным источником фитатов являются рисовые отруби. В клиническом исследовании с участием 49 пациентов с рецидивирующей мочекаменной болезнью регулярное потребление рисовых отрубей в течение 3 лет позволило снизить частоту камнеобразования с 0,7 до 0,1 камня на человека в год. Однако, помимо большого количества фитатов, рисовые отруби содержат гигантское количество оксалатов, что ограничивает их применение. Поэтому при создании фитатных препаратов используется другое растительное сырье.

Препарат Литура Balance для кальциевых камней

Препарат Литура® Balance позиционируется как средство базовой патогенетической метафилактики кальциевых камней почек. Его эффективность заключается в способности останавливать рост кальций-содержащих камней, снижать уровень гиперкальциурии, а также обеспечивать защиту уротелия и мочегонный эффект. С точки зрения безопасности, он может быть рекомендован при неизвестном составе камня, так как не влияет на pH мочи, не несет риска защелачивания мочи в сравнении с цитратами, не требует постоянного мониторинга pH мочи и не имеет межлекарственных взаимодействий при применении рекомендованных дозировок.

Препарат «Лит-Контроль Литура Баланс» (в оригинале — «Лид Контроль Паш Баланс») представляет собой средство фитатной терапии, полученное путем очистки экстракта рисовых отрубей от акальматов, в результате чего остаются только фитаты. На слайде представлена фотография препарата, на лицевой стороне которой указано, что он рекомендован при нормальных значениях pH мочи. Это утверждение вводит в заблуждение: в действительности препарат можно использовать при любых значениях pH мочи — как при pH 5, так и при pH 6 или 7.

Основное предназначение «Литуры Баланс» — профилактика кальций-содержащих камней, включая кальций-оксалатные, кальций-фосфатные и смешанные оксалатно-фосфатные кальциевые камни. В состав препарата входят фитаты, магний и полифенолы. Полифенолы обладают антиоксидантным действием и уменьшают повреждения уротелия на поверхности бляшки Рэндалла. Магний связывает щавелевую кислоту в кишечнике, уменьшая её всасывание в желудочно-кишечном тракте. Однако основным компонентом препарата остаются фитаты.

Эффективность препарата подтверждается следующими данными: он останавливает рост кальций-содержащих камней, снижает уровень гиперкальциурии, а также обеспечивает защиту уротелия и оказывает мочегонный эффект. Безопасность «Литуры Баланс» позволяет рекомендовать его даже при неизвестном составе камня, так как препарат не влияет на pH мочи. В отличие от цитратов, отсутствует риск защелачивания мочи, не требуется постоянный мониторинг pH, а при применении рекомендованных дозировок не возникает межлекарственных взаимодействий.

Даже при четко установленном типе камня стандартная терапия может оказаться неприменимой. Например, цитратное ощелачивание является методом выбора при уратных камнях, однако часть пациентов демонстрирует непереносимость цитратов (желудочно-кишечные расстройства), что требует поиска альтернативных схем. В случае инфекционных (струвитных) камней терапия метионином подкисляет мочу и препятствует их росту, но имеет два серьезных ограничения: потенциальный риск остеопении и остеопороза при длительном применении, а также отсутствие профилактики кальциевой составляющей смешанного камня. Выбор метафилактической схемы всегда должен учитывать полный минеральный состав камня и индивидуальную переносимость препаратов пациентом.

При лечении мочекислой формы мочекаменной болезни стандартно применяют цитраты и соду. Однако назначение препаратов упирается не только в индивидуальный состав камня, но и в индивидуальную переносимость. Возникает ситуация, когда для лечения данной формы МКБ есть несколько препаратов, а лечить конкретного пациента нечем из-за непереносимости. Например, при непереносимости цитратов (желудочно-кишечная аллергия) или если от соды у пациента возникает отёчный синдром и повышается артериальное давление, очевидно, что требуется большее разнообразие средств, чем только два препарата.

Теобромин цитрат для мочекислых камней

В последнее время появилось новое средство — теобромин цитрат. Теоброминовая смесь выпускается под названием Лит-Контроль или Литурар. Одна капсула препарата содержит 200 мг цитрата калия, 200 мг цитрата магния и 60 мг теобромина. Благодаря добавлению теобромина удалось существенно уменьшить дозу цитратов, необходимых для метафилактики мочекислых камней. Лечение такой цитратно-теоброминовой смесью позволяет не контролировать ежедневно pH мочи, что очень удобно на практике.

На слайде представлена фотография упаковки препарата. На оборотной стороне упаковки указано, что его нужно принимать по одной капсуле один раз в день, хотя в зарубежной версии препарата написано, что его нужно употреблять по одной капсуле дважды в день. Подобные разночтения связаны с законодательными ограничениями в России на максимальную суточную дозу.

Как указано на слайде, препарат предотвращает образование и способствует растворению мочекислых камней, повышает pH мочи до нормальных значений. Отмечается отличная переносимость приёма (97,5% пациентов), отсутствие риска защелачивания и образования фосфатных камней. Препарат подходит для длительного приёма коморбидным пациентам при применении дозировок, указанных в листке-вкладыше.

Докладчик отметил, что в своей практике назначает пациентам «Лит-Контроль» и «Литуру» по одной капсуле дважды в день, предупреждая, что его рекомендации могут отличаться от официальной инструкции. Далее он перешёл к теме сложности стандартного лечения инфекционных камней. Критерием инфекционного камня является наличие струвита, однако такой камень не состоит из чистого струвита — как правило, он представляет собой тройной фосфат, комбинацию струвита с карбонатапатитом. Профилактика струвита с помощью подкисления мочи метионином понятна, но метионин не предотвращает кристаллизацию карбоната апатита. Кроме того, Европейская ассоциация урологов ограничила максимальный срок непрерывного назначения метионина двумя месяцами, поскольку он подкисляет не только мочу, но и кровь. Длительное закисление крови приводит к вымыванию кальция из костей, снижению минеральной плотности костной ткани, вызывает гиперкальциурию и способствует остеопорозу.

В этой ситуации на помощь пришли фитаты. Их химическая структура напоминает бисфосфонаты: они встраиваются в костную ткань, увеличивают её минеральную плотность и нейтрализуют возможное негативное действие метионина на кости. Комбинированное средство, состоящее из фитатов и метионина, называется Лит-Контроль (на слайде представлена фотография препарата Литура). Главным преимуществом для докладчика стало то, что в инструкции к этому препарату официально прописана мочекаменная болезнь. Ранее, до появления препаратов серии «Литуро», метионин назначался, но в его инструкции значились только заболевания печени, что вызывало вопросы у пациентов. Второе преимущество фитатно-метиониновой смеси — воздействие на оба компонента инфекционного камня: метионин профилактирует образование струвита, а фитаты — образование карбонатапатита. Препарат Литура используется для метафилактики инфекционных камней.

На слайде также была представлена информация о препарате Литура® Up для метафилактики мочекислых камней у коморбидных пациентов. Отмечается его эффективность: предотвращение образования и способствование растворению мочекислых камней, повышение pH мочи до нормальных значений, отсутствие необходимости в постоянном контроле pH и подборе дозы. Безопасность характеризуется отличной переносимостью (97,5% пациентов) и отсутствием риска защелачивания и образования фосфатных камней. Препарат подходит для длительного приема коморбидным пациентам при соблюдении указанных в листке-вкладыше дозировок.

Докладчик подчеркнул, что даже при чётко установленном типе камня стандартная терапия может оказаться неприменима. Например, цитратное ощелачивание — метод выбора при уратных камнях, но часть пациентов демонстрирует непереносимость цитратов (желудочно-кишечные расстройства), что требует поиска альтернативных схем. В случае инфекционных камней терапия метионином несёт два серьёзных ограничения: потенциальный риск остеопении и остеопороза при длительном применении и отсутствие профилактики кальциевой составляющей смешанного камня. Выбор метафилактической схемы всегда должен учитывать полный минеральный состав камня и индивидуальную переносимость препаратов пациентом.

Инкрустация стентов и метафилактика инфекционных камней

В докладе обсуждается проблема инкрустации мочеточниковых стентов и профилактики чрезмерно быстрого засорения наружных дренажей (нефростом и цистостом). Особый интерес представляет назначение препарата Литура® Down для профилактики патологически быстрой инкрустации мочеточниковых стентов. Оказалось, что Литура® Down может использоваться для всех пациентов, даже если камень состоял не из струвита, а из оксалата кальция. Единственным противопоказанием к назначению являются камни, состоящие из мочевой кислоты, однако такие камни при наличии возможности лучше не оперировать, а лечить консервативно.

Метафилактическая схема упирается не только в индивидуальный состав камня, но и в индивидуальную переносимость или непереносимость препаратов пациентом. Если для лечения данной формы мочекаменной болезни доступен только один или два препарата, этого, как правило, недостаточно — необходимо большее разнообразие средств. За последние годы появилось два новых средства: фитаты и теобромин.

Препарат Литура® Down является единственным в РФ профильным средством для метафилактики мочевых камней инфекционного происхождения. Он обеспечивает снижение pH мочи до нормальных значений и профилактику инкрустации мочевых катетеров и стентов, установленных на 1–3 месяца, кроме случаев мочекислого уролитиаза. Препарат характеризуется отличной переносимостью, отсутствием необходимости в постоянном контроле pH мочи и подборе дозы, а также безопасен для длительного приема. При высоких значениях pH мочи Литура® Down способствует улучшению функционального состояния мочевыводящей системы.

Докладчик отметил, что эти средства уже внесены в клинические рекомендации 2024 года. Более подробно с темой метафилактики мочекаменной болезни можно ознакомиться в его книге «StoneLab: терапия мочевых камней». В настоящее время это самое крупное русскоязычное издание по консервативному лечению мочекаменной болезни — почти 500 страниц текста, десятки клинических случаев и, что самое важное, алгоритмы ведения пациентов по анализу суточной мочи. Именно этого, по словам докладчика, не хватает практикующему врачу при чтении клинических рекомендаций.

На слайде была представлена информация о препарате Литура® Down для метафилактики инфекционных камней и инкрустации мочевых дренажей. Отмечается, что это единственное в РФ профильное средство для метафилактики мочевых камней инфекционного происхождения, которое снижает pH мочи до нормальных значений. Препарат показан для профилактики инкрустации мочевых катетеров и стентов, установленных на 1–3 месяца, за исключением случаев мочекислого уролитиаза. Сообщается об отличной переносимости приема, отсутствии необходимости в постоянном контроле pH мочи и подборе дозы, а также о безопасности для длительного приема. Комбинация Лит-Контроль® и Литура® Down рекомендуется при высоких значениях pH мочи для улучшения функционального состояния мочевыводящей системы.

Далее докладчик перешел к сложностям стандартного лечения. Даже при четко установленном типе камня стандартная терапия может оказаться неприменимой. В качестве примера были рассмотрены два типичных случая. При мочекислых камнях цитратное ощелачивание является методом выбора, однако часть пациентов демонстрирует непереносимость цитратов (желудочно-кишечные расстройства), что требует поиска альтернативных схем. При инфекционных камнях терапия метионином подкисляет мочу и препятствует росту струвитных камней, но имеет два серьезных ограничения: потенциальный риск остеопении и остеопороза при длительном применении, а также отсутствие профилактики кальциевой составляющей смешанного камня. Был сделан вывод, что выбор метафилактической схемы всегда должен учитывать полный минеральный состав камня и индивидуальную переносимость препаратов пациентом.