Золотухин О.В. Некоторые аспекты лекарственной терапии снмп

Золотухин Олег Владимирович - Некоторые аспекты лекарственной терапии СНМП

Введение и цель доклада

На недавней школе урологии подробно разбирались клинические рекомендации, поэтому в данном докладе предпринята попытка осветить новые аспекты. Доклад подготовлен при поддержке компании-партнёра. Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) — проблема, которая сейчас широко обсуждается, и чем больше дискуссий, тем больше возникает вопросов. Чаще всего СНМП обусловлены доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), однако существует множество других заболеваний, проявляющихся теми же симптомами. Если СНМП вызваны именно ДГПЖ, то несвоевременное или неверное лечение может приводить к изменениям нижних и верхних мочевых путей — ремоделированию, которое, как правило, связано с функциональной, динамической или механической обструкцией простатического отдела.

ДГПЖ считается ключевым патофизиологическим механизмом в развитии СНМП. Она может активировать патогенетические пути, ведущие к прогрессирующему ремоделированию нижних и верхних отделов мочевыводящих путей с последующими функциональными нарушениями. ДГПЖ приводит к прогрессирующему ремоделированию мочевого пузыря, что чревато серьёзными осложнениями: острая задержка мочи, камни мочевого пузыря, макрогематурия, дивертикулы мочевого пузыря и хроническая почечная недостаточность.

Принципы лечения ДГПЖ

Лечение должно не только купировать субъективные симптомы, но и включать профилактику патологического ремоделирования мочевого пузыря. Повышенное давление в мочевом пузыре является единственным патофизиологическим механизмом, который можно реально улучшить в повседневной клинической практике. При том, что для лечения СНМП/ДГПЖ доступны различные медикаментозные и немедикаментозные методы, только оперативное лечение, альфа1-адреноблокаторы и ингибиторы 5-альфа-редуктазы улучшают состояние при инфравезикальной обструкции (ИВО) за счёт снижения давления в мочевом пузыре.

Основная задача консервативной терапии — избавить пациента от симптоматики и не допустить избыточного давления в мочевом пузыре.

Основные группы препаратов

Основными препаратами, которые для этого используются, являются альфа1-адреноблокаторы и ингибиторы 5-альфа-редуктазы, прописанные в клинических рекомендациях. При том, что для лечения СНМП/ДГПЖ доступны различные медикаментозные и немедикаментозные методы, только оперативное лечение, альфа1-адреноблокаторы и ингибиторы 5-альфа-редуктазы улучшают состояние при инфравезикальной обструкции за счёт снижения давления в мочевом пузыре. В настоящее время существует множество препаратов и методов лечения, в том числе хирургических и малоинвазивных, что позволяет подобрать лечение практически любому пациенту, однако к этому лечению надо относиться осознанно.

В Российской Федерации, помимо стандартных групп, существуют две группы лекарственных средств, разработанных российскими учёными, не попадающие в вышеприведённые группы фармакологического классификатора. Одним из таких препаратов является средство, созданное на основе технологически обработанных аффинно очищенных антител к NO-синтазе и простатическому специфическому антигену (ПСА). Антитела к ПСА модифицируют функциональную активность эндогенного ПСА, изменённую при ДГПЖ, что сопровождается усилением регуляторного влияния антигена на функциональные и метаболические процессы в ткани предстательной железы, оказывая профилактическое и лечебное действие. Антитела к эндотелиальной NO-синтазе способствуют увеличению скорости кровотока в сосудах полового члена и предстательной железы, оказывают протективное действие по отношению к эндотелию (способствуют снижению реактивности сосудов, уменьшению сосудистого спазма и улучшению периферической микроциркуляции). В недавно опубликованном мультицентровом, плацебо-контролируемом, двойном слепом, рандомизированном исследовании, которое продолжалось 12 месяцев, была показана достоверная эффективность по сравнению с плацебо в отношении выраженности симптомов нарушения мочеиспускания и уменьшения объёма простаты.

Хирургическое лечение ДГПЖ

Суть любого оперативного вмешательства при ДГПЖ — устранение обструкции на уровне простатического отдела мочеиспускательного канала. В последние годы, в дополнение к исторически сложившимся открытой аденомэктомии и монополярной трансуретральной резекции простаты, всё большую популярность приобретают малоинвазивные операции с использованием биполярной энергии и лазерных технологий. Несмотря на активное внедрение в клиническую практику фармакотерапии ДГПЖ, доля пациентов, подвергающихся оперативному лечению (в частности — трансуретральной резекции простаты), увеличилась с 22,9% в 1988 г. до 42,9% в 2008 г. В среднем 30% мужчин в течение жизни переносят ту или иную операцию по поводу этого заболевания, а риск развития острой задержки мочи увеличивается с достижением 70 лет в 5 раз.

Исследование препарата Урорек (силодозин)

Было представлено клиническое исследование эффективности, переносимости и безопасности препарата Урорек (8 мг 1 р/сут) в лечении СНМП/ДГПЖ — открытое многоцентровое пострегистрационное наблюдательное исследование «МЕРКУРИЙ». Набор пациентов проводился с апреля по август 2024 года, клиническая часть исследования продолжалась до ноября 2024 года. В анализ эффективности вошло 114 пациентов в возрасте ≥50 лет с диагнозом ДГПЖ с умеренной степенью выраженности СНМП (IPSS 8–19 баллов). Распределение пациентов по центрам было следующим: 

• Москва (Пушкарь Д.Ю., Берников А.Н.) — включено 22, выбыло 0, завершили 22; 

• Санкт-Петербург (Комяков Б.К.) — 20, 2, 18; 

• Новосибирск (Феофилов И.В.) — 27, 3, 24; 

• Екатеринбург (Зырянов А.В.) — 26, 4, 22; 

• Краснодар (Медведев В.Л.) — 28, 0, 28. 

Итого было включено 123 пациента, выбыло 9, завершили по протоколу 114. Причинами выбывания стали: у 2 пациентов — высокий уровень ПСА (критерий исключения на Визите 1 через 2 недели согласно протоколу), у 7 — несоответствие критериям включения/исключения на Скрининге/Визите 1.

Конечными точками исследования являлись: изменение общего балла по шкале IPSS по сравнению с исходным уровнем; изменение максимальной (Q_max) и средней (Q_ave) скорости потока мочи по данным урофлоуметрии; изменение балла по шкале качества жизни QoL; изменение балла по каждому параметру шкалы IPSS; изменение общего балла по шкале эректильной дисфункции МИЭФ; изменение общего балла по шкале VPSS; а также изменение параметров артериального давления и частоты сердечных сокращений. Дополнительной задачей стало создание кумулятивного портрета российского пациента с СНМП/ДГПЖ на основании жалоб, анамнеза, длительности заболевания, соматического статуса, данных обследования и сопутствующей патологии.

Критерии включения в исследование предусматривали отсутствие приёма других альфа-адреноблокаторов до визита, отсутствие перенесённых в недавнем времени сердечно-сосудистых катастроф, декомпенсированного сахарного диабета, большого количества остаточной мочи, а также способность пациента соблюдать условия исследования.

Конечными точками исследования МЕРКУРИЙ являлись: 

• изменение общего балла по шкале IPSS по сравнению с исходным уровнем; 

• изменение максимальной (Qmax) и средней (Qave) скорости потока мочи по данным урофлоуметрии; 

• изменение балла по шкале качества жизни QoL; 

• изменение балла по каждому параметру шкалы IPSS; 

• изменение общего балла по шкале эректильной дисфункции МИЭФ; 

• изменение общего балла по визуальной шкале симптомов заболеваний предстательной железы VPSS; 

• изменение параметров артериального давления и частоты сердечных сокращений. 

Дополнительной целью являлось создание кумулятивного портрета российского пациента с симптомами нижних мочевых путей (СНМП) и доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) на основании жалоб, анамнеза, длительности заболевания, соматического статуса, данных обследования и сопутствующей патологии.

Дизайн исследования МЕРКУРИЙ представлял собой открытое проспективное многоцентровое неинтервенционное исследование. На Визите 0 в исследование включались пациенты, впервые обратившиеся с жалобами, характерными для СНМП/ДГПЖ, без предшествовавшей терапии альфа-адреноблокаторами в течение последнего месяца. На этом же визите на основании решения лечащего врача пациенту эмпирически назначался силодозин (Урорек, 8 мг/сут). В рамках рутинной клинической практики выполнялись стандартные клинические, лабораторные и инструментальные исследования. На Визите 1, при подтверждении диагноза ДГПЖ и отсутствии критериев исключения (включая уровень ПСА), приём силодозина продолжался в течение 3 месяцев. Оценка эффективности, переносимости и безопасности проводилась на визитах 1, 2 и 3 — через 15 дней, 1 месяц и 3 месяца после начала терапии. Количество пациентов, получавших Урорек, составило: на Визите 0 — 123, на Визите 1 — 116, на Визите 2 — 114, на Визите 3 — 114.

Уникальность исследования МЕРКУРИЙ заключается в том, что это первое в РФ масштабное исследование препарата Урорек, включающее пациентов с СНМП/ДГПЖ и сопутствующей патологией, в том числе с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Для оценки симптомов использовались опросники IPSS, QoL, МИЭФ, а также новая для российской урологической практики визуальная шкала симптомов заболеваний предстательной железы — VPSS.

В рамках исследования МЕРКУРИЙ, первого в РФ масштабного исследования препарата Урорек (силодозин) у пациентов с СНМП/ДГПЖ, включая пациентов с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, применялась новая для российской практики визуальная аналоговая шкала симптомов заболеваний предстательной железы (VPSS). Эта шкала, в отличие от стандартного опросника IPSS, не валидирована в РФ, однако она значительно проще для пациента. Визуальная шкала оценивает как симптомы опорожнения, так и симптомы накопления: количество мочеиспусканий, характер струи, частоту дневных и ночных мочеиспусканий, а также общее качество жизни. Предполагается, что такая форма анкетирования интуитивно понятна и легко запоминается пациентами, которые нередко испытывают трудности при заполнении сложного опросника IPSS.

В исследовании оценивалась динамика симптомов по шкале IPSS, шкале качества жизни (QOL), Международному индексу эректильной функции (МИЭФ) и визуальной шкале VPSS. Все пациенты исходно имели умеренную симптоматику. На фоне терапии Урореком в дозе 8 мг уже через 15 дней наблюдалось значительное сокращение общего балла по шкале IPSS, которое прогрессивно продолжалось до конца исследования. К 3 месяцам терапии общий балл по шкале IPSS уменьшился в 2 раза. Положительная динамика была отмечена по всем параметрам шкалы IPSS. Качество жизни пациентов, оцененное по шкале QOL, улучшилось также примерно в два раза.

Динамика изменений по визуальной шкале VPSS была аналогичной: через 15 дней балл снизился примерно на 3, и к концу исследования качество мочеиспускания улучшилось практически в 2 раза. При корреляционном анализе между шкалами IPSS и VPSS была выявлена нарастающая связь: исходно коэффициент корреляции составлял 0,282 (слабая связь), через 15 дней — 0,416 (умеренная), через 1 месяц — 0,564 (заметная), а к 3 месяцам наблюдения достиг 0,595 (заметная связь).

Помимо субъективного улучшения, терапия Урореком, 8 мг, привела к объективному улучшению уродинамических показателей. По данным урофлоуметрии, максимальная скорость потока мочи (Qmax) через 3 месяца увеличилась на 35,5%. Значимая динамика этого показателя также наблюдалась уже через 2 недели приема препарата.

В ходе доклада было отмечено, что данную шкалу вполне возможно использовать для оценки лечения у этих пациентов. Что касается объективных параметров мочеиспускания, то максимальная скорость потока мочи (Qmax) у этих пациентов изначально была снижена не сильно, однако на фоне терапии она увеличилась и стала практически нормальной — до 18 мл/с. Увеличение происходило на протяжении всех контрольных точек.

Согласно данным слайда, через 3 месяца терапии Урореком (силодозин) 8 мг по данным урофлоуметрии зафиксировано увеличение Qmax на 35,5%. Препарат достоверно и клинически значимо (более чем на 30%) увеличивает скорость потока мочи. Значительная динамика наблюдается уже через 2 недели приема, с максимальным увеличением через 3 месяца терапии.

Практически никак не повлиял препарат на половую функцию: на фоне приема Урорека (силодозина) баллы по шкале МИЭФ не изменялись на протяжении всего периода лечения. Также была подтверждена кардиологическая безопасность препарата. Назначение Урорека практически не повлияло на сердечно-сосудистую систему, в частности на систолическое и диастолическое артериальное давление и частоту пульса. У всех пациентов, дошедших до конца исследования, не было зарегистрировано клинически значимых отклонений от нормы по результатам физикального обследования, измерения жизненно важных показателей, ЭКГ, биохимического и клинического анализов крови и общего анализа мочи, а также не было зафиксировано никаких кардиологических осложнений.

В итоге был представлен портрет российского пациента с симптомами нижних мочевыводящих путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы (СНМП/ДГПЖ) по данным исследования МЕРКУРИЙ. Средний возраст пациентов составил 62,54 ± 6,51 года, вес — 81,89 ± 11,20 кг, рост — 1 м 74 ± 11,5 см. Длительность заболевания до обращения к урологу составляла в среднем 1,81 года, при этом разброс был от 2 месяцев до более 10 лет. Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречалась артериальная гипертензия, для коррекции которой пациенты принимали и-АПФ, сартаны и блокаторы кальциевых каналов (БКК).

Докладчик перешёл к обсуждению препарата Урорек (силодозин) 8 мг, который, по его словам, обладает достаточной эффективностью и хорошим профилем безопасности. Эти данные подтверждены, в том числе результатами исследования МЕРКУРИЙ. 

Основные выводы исследования МЕРКУРИЙ подтверждают, что силодозин в дозе 8 мг эффективен в лечении пациентов с СНМП/ДГПЖ. Достоверный и клинически значимый регресс симптомов отмечается уже с первых недель применения и продолжает нарастать на протяжении всего периода терапии (3 месяца). Препарат обладает хорошим профилем безопасности и переносимости, при этом ещё раз подтверждено отсутствие негативного влияния на сексуальную функцию и высокая кардиобезопасность. Докладчик резюмировал, что силодозин является высокоуроселективным альфа-адреноблокатором первого выбора для эмпирической терапии СНМП/ДГПЖ в рутинной клинической практике, особенно когда точный диагноз ещё не установлен, но необходимость в терапии очевидна.

Препарат Афалаза в лечении ДГПЖ

Далее докладчик остановился на препарате Афалаза, который также вошёл в клинические рекомендации 2025 года (по его словам, при пересмотре) и находится в разделе «Иное лечение». Препарат представляет собой биологически активное средство, синтезированное из очищенных антител к эндотелиальной NO-синтазе и к простатическому специфическому антигену (ПСА). Было отмечено, что само по себе увеличение предстательной железы влияет на качество мочеиспускания, однако на практике к урологу приходит пациент, у которого ДГПЖ сочетается с воспалительным процессом и нарушением кровообращения. Компоненты препарата направлены на эти звенья: антитела к ПСА вмешиваются в метаболические процессы, снижая уровень воспаления в ткани предстательной железы и оказывая противовоспалительное и противоотёчное действие, а антитела к эндотелиальной NO-синтазе влияют на тонус сосудов, улучшая кровоток и микроциркуляцию.

На слайдах было дополнительно указано, что экспериментально и клинически показано: антитела к ПСА модифицируют функциональную активность эндогенного ПСА, изменённую при ДГПЖ, что сопровождается усилением регуляторного влияния данного антигена на функциональные и метаболические процессы в ткани предстательной железы. Антитела к эндотелиальной NO-синтазе способствуют увеличению скорости кровотока, в том числе в сосудах полового члена и предстательной железы, оказывают протективное действие по отношению к эндотелию (снижают реактивность сосудов, уменьшают сосудистый спазм и улучшают периферическую микроциркуляцию). Совместное применение этих компонентов в составе комплексного препарата сопровождается синергическим эффектом: за счёт эндотелиопротективного действия и улучшения васкуляризации усиливается антипролиферативная и противовоспалительная активность антител к ПСА. В недавно опубликованном мультицентровом, плацебо-контролируемом, двойном слепом, рандомизированном исследовании продолжительностью 12 месяцев была показана достоверная эффективность препарата по сравнению с плацебо в улучшении выраженности симптомов нарушенного мочеиспускания и уменьшении объёма простаты.

При длительном использовании препарата Афалаза снижается общий балл по шкале IPSS. Препарат может положительно влиять на половые функции, исходя из своих компонентов. Оценивая все положительные эффекты α1-адреноблокаторов, которые являются препаратами «скорой помощи» и могут назначаться эмпирически, следует отметить, что они никоим образом не влияют на выраженность воспаления и объем предстательной железы. Назначение Афалазы в комбинации с α1-адреноблокаторами может улучшить их действие. В проведенных исследованиях при комбинированной терапии качество жизни пациентов и качество мочеиспускания в группе комбинированного лечения были лучше.

Экспериментально и клинически показано, что аффинно очищенные антитела к ПСА модифицируют функциональную активность эндогенного ПСА, измененную при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Это сопровождается усилением регуляторного влияния данного антигена на функциональные и метаболические процессы в ткани простаты, а также оказывает выраженное противовоспалительное и противоотечное действие. Важно отметить, что одного увеличения предстательной железы часто недостаточно для возникновения клинически значимой обструкции мочевых путей. Чтобы бессимптомная ДГПЖ переросла в клинически манифестную, необходимо участие дополнительных факторов: воспалительного процесса, нарушения кровообращения (вплоть до инфаркта) и конгестии.

Антитела к эндотелиальной NO-синтазе аффинно очищенные способствуют увеличению скорости кровотока, в том числе в сосудах полового члена и предстательной железы, а также оказывают протективное действие по отношению к эндотелию (снижают реактивность сосудов, уменьшают сосудистый спазм и улучшают периферическую микроциркуляцию). Совместное применение компонентов в составе комплексного препарата Афалаза® сопровождается синергическим эффектом: антитела к эндотелиальной NO-синтазе за счет эндотелиопротективного действия и улучшения васкуляризации усиливают антипролиферативную и противовоспалительную активность антител к ПСА. Синергический эффект обусловлен, вероятно, также неспецифическими механизмами усиления внутриклеточной трансдукции сигнала разведениями антител к эндотелиальной NO-синтазе.

На фоне терапии препаратом Афалаза® отмечалось снижение выраженности симптомов у пациентов с нарушением мочеиспускания уже в первые 2–3 недели лечения. 92,5% пациентов рекомендовали бы терапию этим препаратом другим пациентам с ДГПЖ (p<0,0001). Препарат положительно влияет на эректильную функцию: средний балл эректильной функции по опроснику МИЭФ-5 через 30 недель терапии увеличился на 21,1% (динамика оценивалась как вторичный критерий).

Сравнение механизмов действия препаратов

С точки зрения клинических рекомендаций по ДГПЖ, α1-адреноблокаторы снижают тонус гладкомышечной стромы предстательной железы и уменьшают выраженность инфравезикальной обструкции. Однако в клинических рекомендациях отмечено, что в длительных исследованиях α1-адреноблокаторы не продемонстрировали способности предотвращать прогрессию ДГПЖ, не влияют на объем простаты и не предотвращают постепенное увеличение предстательной железы в размерах. В отличие от них, Афалаза® обладает противовоспалительным действием, снижает объем предстательной железы, улучшает периферическую микроциркуляцию, улучшает метаболические процессы в простате и снижает риск прогрессии ДГПЖ.

В каждой конкретной таблетке препарата растительного происхождения невозможно гарантировать абсолютно одинаковое количество действующего вещества. Рассматривалось совместное назначение альфа-1-адреноблокаторов с афалазой, а также альфа-1-адреноблокаторов с препаратами растительного происхождения. В проведенном исследовании комбинация альфа-1-адреноблокаторов с препаратом Афалаза показала несколько лучшие результаты.

Понятно, что Афалаза не должна использоваться в монотерапии у пациентов, которым показано лечение альфа-1-адреноблокаторами или ингибиторами фосфодиэстеразы 5. Однако в качестве препарата дополнительной терапии к альфа-1-адреноблокаторам, при наличии соответствующей симптоматики, она может быть полезна. Кроме того, для пациентов, которые приходят на прием и настаивают на назначении лечения, хотя им, по сути, требуется только наблюдение, препаратом выбора вполне может стать Афалаза.

С точки зрения клинических рекомендаций по ДГПЖ, альфа-1-адреноблокаторы снижают тонус гладкомышечной стромы предстательной железы и уменьшают выраженность инфравезикальной обструкции. Вместе с тем, в длительных исследованиях они не продемонстрировали способности предотвращать прогрессию ДГПЖ, не влияют на объем простаты и не предотвращают ее постепенное увеличение в размерах.

В отличие от них, Афалаза обладает противовоспалительным действием, способствует уменьшению объема предстательной железы, улучшает периферическую микроциркуляцию и метаболические процессы в предстательной железе, а также снижает риск прогрессии ДГПЖ.