Касян Г.Р. Рациональная антибактериальная терапия осложненных имп и уросепсиса в эпоху антибиотикорезистентности

Касян Геворг Рудикович - Рациональная антибактериальная терапия осложненных ИМП и уросепсиса в эпоху антибиотикорезистентности

Особенности многопрофильных больниц и проблема резистентности

Многопрофильные больницы имеют свои особенности: более девяноста реанимационных коек, урологические отделения, отделение общей хирургии — всё это определяет спектр клинических задач. Сегодня обсуждается, с чем сталкиваются урологи в плане использования антибиотиков и инфекций, и как с этим справляться. Урологи вступили в эру антибиотикорезистентности достаточно резко: то, что лечили много лет, теперь становится трудноизлечимым, если не сказать неизлечимым, особенно в отношении мочевой инфекции. Это связано не только с медицинскими обстоятельствами, но и с особенностями жизни, сельского хозяйства, продуктов питания.

Быстрое развитие резистентности к антибиотикам

С момента синтеза антибиотиков до возникновения резистентных штаммов проходит приблизительно пять лет. Например, для β-лактамов (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) резистентность развивается очень быстро: буквально через пять–шесть лет после внедрения карбапенемов появились штаммы, которые их разрушают или не воспринимают. На слайде представлена хронология: пенициллин одобрен в 1942 году, метициллин — 1960, цефалотин — 1964, амоксициллин-клавулановая кислота — 1984, имипенем-циластатин — 1985. Среди других классов: хлорамфеникол (1950), тетрациклин (1953), стрептомицин (1946), эритромицин (1952), ванкомицин (1958), налидиксовая кислота (1964), хинупристин-дальфопристин (1999), линезолид (2000), даптомицин (2003).

Уросепсис как тяжелое осложнение

Уросепсис — это тяжелое инфекционное осложнение, приводящее к угрожающему жизни состоянию, экстраптации и бактериальному шоку. Сегодня меняется флора: всё чаще речь идет о грамотрицательной флоре — энтерококках, клебсиелле, ацинетобактере. Эти штаммы становятся крайне резистентными. По данным крупных исследований (EPIC-2, EPIC-3), флора меняется, и приблизительно 14% пациентов в отделениях реанимации являются пациентами урологического профиля. При этом смертность во всём мире сохраняется на высоком уровне.

Высокая смертность при уросепсисе

Смертность при уросепсисе составляет около 30%. В России летальность в отделениях реанимации и интенсивной терапии (АРИТ) несколько ниже. Это объясняется особенностями организации здравоохранения: зачастую пациентов после тяжелых операций переводят в реанимацию, а не в палату пробуждения, что улучшает статистику. Тем не менее, 30% смертности остаётся стандартным показателем для уросепсиса.

Ключевые моменты лечения уросепсиса

Для молодых коллег выделены два основных момента в лечении уросепсиса. Первый — «золотой час»: в течение первого часа необходимо выполнить посевы (мочи и крови) и начать эмпирическую антибиотикотерапию препаратами широкого спектра. Второй момент — в течение следующих шести часов нужно обеспечить контроль очага инфекции. При уросепсисе это подразумевает установку нефростомы, цистостомы или дренажа. Это основная концепция современного лечения уросепсиса.

Хронология антибиотиков и резистентности

На слайде представлена хронология появления антибиотиков и развития резистентности: от пенициллина (1942) до линезолида (2000) и даптомицина (2003).

Микробиологический ландшафт в урологическом центре

В Московском урологическом центре, который является крупным подразделением в рамках Боткинской научно-клинической больницы, имеется пять урологических отделений. Из них два — онкоурологических, три — общеурологических, а также два отделения реанимации. Был проведён анализ микробной флоры, с которой сталкиваются в этих отделениях.

Микрофлора в обычных отделениях

В обычных урологических отделениях (на слайде обозначены синими столбцами) в основном выявляются кишечная палочка, энтерококк и клебсиелла. В онкоурологических отделениях инфекций значительно меньше, что объясняется иной спецификой работы. Совершенно другая картина наблюдается в отделениях реанимации. Если говорить о резистентности, в частности той же кишечной палочки, ситуация характеризуется как катастрофическая.

Анализ микробиологического ландшафта

В Московском урологическом центре был проанализирован микробиологический ландшафт. Данные демонстрируют крайне высокий уровень резистентности основных возбудителей к рутинно применяемым антибиотикам.

Чувствительность кишечной палочки к цефтриаксону

Чувствительность кишечной палочки к цефтриаксону в плановом отделении составляет лишь 44%, то есть резистентность достигает 56%. В отделении реанимации ситуация еще хуже: резистентность кишечной палочки к цефтриаксону составляет 76%. Приблизительно такая же высокая резистентность отмечается практически ко всем цефалоспоринам — по данным центра, эти препараты практически не работают.

Проблема резистентности к фторхинолонам

Аналогичная проблема наблюдается с фторхинолонами. В плановом урологическом отделении резистентность к ним выявлена у половины пациентов, а в реанимации ситуация еще более тяжелая.

Основная проблема с клебсиеллой

Основной проблемой на данный момент является клебсиелла. Ее профиль резистентности крайне неблагоприятен. В реанимации резистентность клебсиеллы к цефиксиму, цефотаксиму и цефтриаксону превышает 90%, а общий уровень резистентности составляет 96%. Таким образом, цефалоспорины не работают в отношении этого возбудителя так, как должны.

Резистентность энтерококка и протея

Касательно энтерококка фекального и протея — последний беспокоит несколько меньше, чем клебсиелла, однако уровень резистентности у этих микроорганизмов также очень высок.

Механизм резистентности через бета-лактамазы

Механизм резистентности связан с активной выработкой бактериями бета-лактамаз — генов, которые быстро передаются между микроорганизмами. Бета-лактамазы разрушают бета-лактамы, к которым относятся основные группы антибиотиков: пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы. Бактерии разрушают антибиотик и передают ген бета-лактамазы. Единственный выход из этой ситуации — применение ингибиторов бета-лактамаз. К хорошо известным препаратам этой группы относятся клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам и авибактам. Они формируют комбинированную терапию, когда одновременно используются цефалоспорин и препарат, подавляющий ген бета-лактамазы.

Практические рекомендации по антибиотикам

Учитывая текущий микробиологический ландшафт, в практической работе практически всегда, а не только при первичном обращении, применяются защищённые цефалоспорины, особенно у пациентов, которые приходят повторно. Если пациент пришёл первый раз с отрицательным посевом и направляется на стандартную операцию, возможно использование незащищённого цефалоспорина. Однако при повторном обращении используются защищённые препараты. В рутинной практике это, как правило, не цефепим (как более серьёзный препарат), а, например, цефуроксим и другие средства.

Микробиологический ландшафт и бета-лактамы

На слайде представлен микробиологический ландшафт и классификация бета-лактамов. Бета-лактамы блокируют сшивку пептидогликана клеточной стенки, являясь аналогами D-Ala-D-Ala, которые конкурентно связывают пенициллин-связывающие белки (транспептидазы). В таблице приведены основные группы препаратов: Пенициллин G и V (активны в отношении грамположительных бактерий, N. meningitidis, T. pallidum), Амоксициллин/Ампициллин (широкий спектр, включая энтерококки, H. influenzae, H. pylori, L. monocytogenes, сальмонеллы, шигеллы), Оксациллин/Нафциллин/Диклоксациллин/Метициллин (узкий спектр, активны в отношении S. aureus, но не MRSA), Пиперациллин/Тикарциллин (расширенный спектр, включая грамотрицательные палочки и анаэробы, в том числе Pseudomonas). Отдельно выделены Карбапенемы (Имипенем, Меропенем, Эртапенем, Дорипенем), которые активны в отношении грамположительных кокков, грамотрицательных палочек и анаэробов (исключения: E. faecium, MRSA; Эртапенем не действует на Pseudomonas). Имипенем назначается с циластатином для предотвращения инактивации в почечных канальцах. Растущей проблемой является продукция карбапенемаз. Также упомянут Монобактам (Азтреонам) — узкий спектр для аэробных грамотрицательных палочек, синергичен с аминогликозидами, полезен у пациентов с аллергией на пенициллин.

Комбинация цефепима и сульбактама

Что касается цефепима/сульбактама, это комбинация цефалоспорина IV поколения. В данном случае речь идет о госпитальной инфекции: когда пациент поступает с подобными проблемами, использование цефалоспорина плюс ингибитора бета-лактамаз (сульбактама) существенно меняет ситуацию. Хотя цефепим сам по себе является цефалоспорином четвертого, а не третьего поколения, добавление ингибитора бета-лактамаз резко повышает эффективность. Для повторных поступлений и госпитальной инфекции применяются такие препараты, как цефепим/сульбактам. Исследований по подобным защищенным препаратам достаточно много; комбинации бета-лактама с ингибитором могут включать не только сульбактам, но и, например, авибактам.

Механизм действия ингибиторов резистентности

Механизм действия основан на ингибировании генов резистентности. Генов резистентности существует множество, и лаборатория зачастую может их определять. Это не только ESBL (самый распространенный), но и OXA-48, а также другие. Данный препарат работает таким образом, существенно повышая эффективность стандартных цефалоспоринов. Исследований, в том числе урологических, по подобным препаратам достаточно много.

Эффективность цефепима и сульбактама

Эффективность цефепима/сульбактама достаточно высокая, но это мощный препарат, который используется в тех случаях, когда предполагается нозокомиальная (больничная) инфекция. Он является основой выбора для лечения внутрибольничной инфекции. В то же время необходимо беречь карбапенемы, так как через пять–десять лет с ними может произойти то же, что сейчас происходит с цефалоспоринами. Карбапенемы остаются препаратами резерва.

Таблица ингибиторов бета-лактамаз

На слайде представлена таблица ингибиторов бета-лактамаз, где указаны основные классы антибиотиков, их применение, механизмы резистентности и побочные эффекты. В частности, отмечено, что карбапенемы (имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем) активны в отношении грамположительных кокков, грамотрицательных палочек и анаэробов (включая Pseudomonas), за исключением E. faecium и MRSA; эртапенем не действует на Pseudomonas. Растущей проблемой является продукция карбапенемаз.

Характеристика цефепима с сульбактамом

Цефепим + сульбактам (в РФ — Максиктам) представляет собой полусинтетический цефалоспорин IV поколения в комбинации с ингибитором бета-лактамаз. Комбинация преодолевает устойчивость, связанную с продукцией различных бета-лактамаз, включая БЛРС-продуценты (Enterobacterales, P. aeruginosa и A. baumannii).

Тенденция к увеличению доз карбапенемов

Докладчик отмечает, что в клинической практике наблюдается тенденция к увеличению дозировок карбапенемов, поскольку стандартные режимы дозирования часто оказываются недостаточно эффективными. Все новые исследования направлены на применение более высоких доз и пролонгированных инфузий, чтобы преодолеть растущую резистентность к этой группе антибиотиков.

Дозировка биапенема

В отношении биапенема ситуация аналогична: доза может варьироваться от 250 мг до 1250 мг. Ранее препарат был доступен в дозировке 600 мг, и для повышения эффективности врачам приходилось проводить консилиумы и увеличивать дозу до 1000 мг. К счастью, было опубликовано рандомизированное исследование у реанимационных пациентов с нозокомиальной пневмонией, которое показало, что применение биапенема в дозе 1000 мг является безопасным. В этом исследовании сравнивались режимы: биапенем 1000 мг, биапенем 600 мг и меропенем. Разница в эффективности была в пользу биапенема в дозе 1000 мг, хотя и небольшая. Самое важное, что пациенты в этой группе быстрее выздоравливали, при этом нежелательных явлений зафиксировано не было.

Спектр эффективности цефепима с сульбактамом

На слайде также представлены данные о спектре эффективности комбинации цефепим/сульбактам против продуцентов бета-лактамаз. Эта комбинация преодолевает устойчивость, связанную с продукцией различных бета-лактамаз. Отдельно приводится первый опыт комбинированного применения цефепима/сульбактама и азтреонама в ОРИТ при нозокомиальных инфекциях, вызванных устойчивыми к карбапенемам грамотрицательными микроорганизмами, продуцирующими карбапенемазы классов В и D (авторы — М. П. Суворова и соавт.).

Цефепим с сульбактамом для внутрибольничной инфекции

Комбинация цефепим/сульбактам позиционируется как обоснованный выбор для лечения внутрибольничной инфекции. Она действует на грамотрицательную флору, включая БЛРС-продуцентов (Klebsiella pneumoniae, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii), а также на грамположительную флору. Для подавления большинства возбудителей требуется меньшая МПК, чем у пиперациллин/тазобактама. Данная терапия рассматривается как карбапенем-сберегающая.

Дозировка карбапенемов

Для карбапенемов возможно назначение 1000 мг трижды в сутки (суточная доза 3 г) без нагрузочной дозы. Длительность инфузии имеет значение: чем она продолжительнее, тем выше эффективность; стандартной считается трёхчасовая инфузия. Таким образом реализуется карбапенем-сберегающая терапия.

Полимиксины как препараты глубокого резерва

Полимиксины относятся к препаратам глубокого резерва и используются редко. Изначально они разрабатывались для лечения внутрибольничной пневмонии, в том числе в ингаляционной форме. Различают полимиксин B и полимиксин E (колистин). Это резервные препараты, обладающие высокой активностью: чувствительность к ним у нозокомиальных бактерий пока сохраняется, резистентность практически отсутствует. Однако полимиксины крайне нефротоксичны, что хорошо известно. Применять их следует только в крайних случаях — при инфекциях, вызванных мультирезистентными внутрибольничными возбудителями.

Торговые наименования цефепима с сульбактамом

Препарат цефепим + сульбактам (торговые наименования: Кларуктам®, Максиктам®-АФ, Бианем-АФ) действует на грамотрицательную флору, включая продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС): Klebsiella pneumoniae, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii. Он также активен в отношении грамположительной флоры. Для подавления большинства возбудителей требуется меньшая минимальная подавляющая концентрация (МПК), чем у пиперациллина/тазобактама.

Исследование эффективности цефепима с сульбактамом

В рамках открытого многоцентрового рандомизированного сравнительного исследования у пациентов с нозокомиальной пневмонией оценивались эффективность и безопасность препарата Бианем-АФ (порошок для приготовления раствора для инфузий, 1000 мг и 600 мг, ) в сравнении с Меронем® (1000 мг). В исследование, проводившееся в 10 центрах, было включено 183 пациента.

Критерии эффективности лечения

Первичный критерий эффективности — частота клинического выздоровления на момент окончания лечения (Визит 3). В популяции PP (per protocol) препарат Бианем-АФ 1000 мг продемонстрировал превосходство над группами сравнения: клиническое выздоровление отмечено у 77,42% пациентов (48 из 62) в группе А (Бианем-АФ 1000 мг), у 47,37% (27 из 57) в группе В (Бианем-АФ 600 мг) и у 44,90% (22 из 49) в группе С (Меронем 1000 мг). В целом по выборке (168 пациентов) частота выздоровления составила 57,74%. Кроме того, Бианем-АФ 1000 мг превосходил Бианем-АФ 600 мг по времени до наступления клинического выздоровления.

Нефротоксичность полимиксинов

Докладчик отмечает, что нефротоксичность полимиксинов как группы остаётся серьёзным ограничением. При их применении необходимо рассчитывать скорость клубочковой фильтрации, оценивать общее состояние пациента и проводить анализ мочи. Только при таком подходе возможно их использование. Комбинация полимиксинов с карбапенемами рассматривается как ситуация «жизни и смерти», когда других вариантов нет, однако и здесь безопасность остаётся противоречивой. Тем не менее, полимиксины присутствуют в клинических рекомендациях как анестезиологов-реаниматологов, так и урологов для лечения уросепсиса.

Устойчивость Pseudomonas aeruginosa

На слайде представлены данные о частоте устойчивости к антибиотикам Pseudomonas aeruginosa. Отмечается, что колистиметат натрия в России обладает самой высокой антимикробной активностью в отношении нозокомиальных инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями. Чувствительность к нему составила: для Acinetobacter spp. — 99%, для Klebsiella pneumoniae — 92%, для Pseudomonas aeruginosa — 98%. Всего в исследовании по Acinetobacter spp. протестировано 4234 изолята из 44 городов; по K. pneumoniae — 6125 изолятов из 41 города; по P. aeruginosa — 5237 изолятов из 48 городов.

Профилактика нефротоксичности колистиметата

Также на слайде приведены рекомендации по профилактике нефротоксичности колистиметата натрия (источник: European Journal of Medical Research, BMC). Необходимо выполнять общий анализ мочи в начале терапии и каждые последующие 2–3 дня, контролировать показатели азотистого обмена и клиренс креатинина. Перерасчёт поддерживающей дозы требуется только при снижении клиренса креатинина менее 50 мл/мин. В случае выраженной нефротоксичности показана отмена препарата либо перевод на почечно-заместительную терапию.

Проблема мультирезистентных штаммов

В заключение докладчик подчёркивает, что мультирезистентные штаммы — огромная проблема в урологии, связанная в первую очередь с бета-лактамазами. При подозрении на уросепсис есть один час для забора посева мочи и крови и назначения препаратов широкого спектра. В течение шести часов необходимо решить проблему дренирования очага и контроля над ним.

Обзор антибактериальных препаратов резерва

В докладе были рассмотрены несколько антибактериальных препаратов резерва. В частности, упоминается защищённый бателактам (препарат Максиктам), который, по опыту клиники докладчика, является удачным и широко используется в практике. Также отмечен Бианем — к настоящему моменту его можно вводить в стандартной дозировке без дополнительных бюрократических процедур (КВИ и т.д.). Что касается колистиметата натрия, то он относится к глубокому резерву, и его применение требует осторожности.

Отдельно были представлены данные по профилактике нефротоксичности при использовании колистиметата натрия. Рекомендуется проводить общий анализ мочи (ОАМ) в начале терапии и каждые последующие 2–3 дня, а также контролировать показатели азотистого обмена и клиренс креатинина (КК). Перерасчёт поддерживающей дозы необходим только при снижении КК менее 50 мл/мин. В случае развития выраженной нефротоксичности показана отмена препарата либо перевод пациента на почечно-заместительную терапию.

Эффективность комбинированной терапии

Была подчёркнута эффективность комбинированной терапии полимиксинами и карбапенемами, которая демонстрирует синергетический эффект. Синергизм наблюдался в 77% (95% ДИ 64–87%) случаев для Acinetobacter baumannii, в 44% (95% ДИ 30–59%) для Klebsiella pneumoniae и в 50% (95% ДИ 30–69%) для Pseudomonas aeruginosa. Такая комбинация приводила к меньшей частоте развития резистентности в процессе антибактериальной терапии.

Федеральные рекомендации по антимикробной терапии

Согласно федеральным клиническим рекомендациям «Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов» 2025 года (авторы: профессор, д.м.н. Перепанова Т.С., член-корр. РАН, профессор, д.м.н. Козлов Р.С., профессор, д.м.н. Руднов В.А., профессор, д.м.н. Синякова Л.А., Палагин И.С.), колистиметат натрия включён в схемы эмпирической антимикробной терапии уросепсиса и септического шока (стр. 43). Он показан при госпитальном сепсисе с риском бактерий с множественной устойчивостью, в том числе с продукцией карбапенемаз, а также при остром осложнённом пиелонефрите тяжёлого течения, требующем госпитализации (риск МДР, БЛРС, отсутствие эффекта от проводимой терапии), с длительностью курса не менее 10–14 дней (стр. 65). Кроме того, препарат рекомендуется для комбинированной терапии и входит в перечень антибактериальных препаратов второй линии для эмпирической терапии острых инфекций мочевыводящих путей (ОИМП) при тяжёлом течении, в том числе при отсутствии эффекта от стартовой терапии (стр. 86).

Заключение о мультирезистентности и бета-лактамазах

В заключение было отмечено, что мультирезистентные штаммы уже присутствуют в урологической практике, а бета-лактамазы являются основной проблемой современной антимикробной терапии.