Васин Р.В. - Современная консервативная терапия ДГПЖ: каждому симптому свое лекарство

Васин Роман Викторович - Современная консервативная терапия ДГПЖ: каждому симптому свое лекарство

Определение и патогенез доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы — наиболее частое заболевание мужчин старшего возраста, которое изменяет их качество жизни, в основном из-за наличия симптомов нижних мочевых путей (СНМП). Эти симптомы и ДГПЖ — не равнозначные понятия, однако именно гиперплазия простаты является наиболее частой причиной СНМП у пожилых мужчин. В докладе рассматривается вопрос о том, каким образом метаболический синдром влияет на симптомы нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. СНМП включают три компонента: расстройства фазы накопления, расстройства фазы опорожнения и постмикционные расстройства.

ДГПЖ — полиэтиологическое заболевание. В патогенезе участвуют гормональный и генетический факторы, оксидативный стресс, хроническое воспаление и простатическая конгестия, что приводит к пролиферации тканей предстательной железы в периуретральной и транзиторной зонах. Развитие инфравезикальной обструкции обусловлено двумя механизмами: статической обструкцией (механическое сдавление уретры) и динамической обструкцией, связанной с гиперактивностью α1-адренорецепторов. Вследствие этого происходят изменения мочевого пузыря (раздражение, компенсация и декомпенсация), формируется хроническая задержка мочи с повышением внутрипузырного давления, что в итоге нарушает отток мочи из верхних мочевых путей.

Симптомы нижних мочевых путей, характерные для доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), наиболее часто встречаются у мужчин старше шестидесяти лет. Однако у десяти-тринадцати процентов мужчин более молодого возраста эти симптомы также присутствуют и прогрессируют, причем с каждым десятилетием частота их встречаемости увеличивается примерно в два раза. ДГПЖ является полиэтиологическим заболеванием, в основе которого лежат гормональный и генетический факторы. Простатическая конгестия, тканевая гипоксия, оксидативный стресс и хроническое воспаление приводят к дисбалансу между пролиферацией и апоптозом клеток предстательной железы, что и вызывает ее гиперплазию. Вследствие этого формируются динамическая и статическая обструкция, проявляющиеся симптомами нижних мочевых путей.

Связь метаболического синдрома и гормональных нарушений с развитием ДГПЖ

Во всем мире неправильное высококалорийное питание, хронический стресс и снижение физической активности приводят к тому, что мужчин с лишним весом становится все больше. Исследования показывают, что у мужчин с избыточной массой тела уровень общего тестостерона ниже примерно на тридцать процентов по сравнению с мужчинами, имеющими нормальный индекс массы тела.

Метаболический синдром представляет собой сочетание абдоминального ожирения, артериальной гипертензии и нарушений углеводного и липидного обмена, которые проявляются дислипидемией, гиперинсулинемией на фоне инсулинорезистентности и нарушением толерантности к глюкозе. В этиопатогенезе метаболического синдрома выделяют такие факторы, как генетическая предрасположенность, избыточное питание, гиподинамия и андрогенный дефицит. Однако в механизме развития метаболического синдрома ключевыми являются три главных механизма: висцеральное ожирение, артериальная гипертензия и инсулинорезистентность. Это взаимодополняющие, обусловленные друг от друга и зависящие друг от друга процессы, которые, как замкнутый круг, стимулируют и поддерживают метаболический синдром. Висцеральное ожирение, в связи с тем что жировая клетчатка обладает синтезом биологически активных веществ, приводит к повышенному тонусу симпатической нервной системы и способствует дальнейшему прогрессированию нарушений.

Метаболический синдром и андрогенный дефицит тесно связаны с развитием артериальной гипертензии, инсулинорезистентности, а в последующем — дислипидемии, атеросклероза, симптомов нижних мочевыводящих путей и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. ДГПЖ и метаболический синдром — это возраст-ассоциированные заболевания со схожими механизмами происхождения. По современным данным, пациенты с метаболическим синдромом в полтора раза чаще страдают СНМП и ДГПЖ.

Рассматривая компоненты метаболического синдрома, важно отметить роль тестостерона. Согласно модели насыщения, тестостерон индуцирует пролиферацию клеток именно тогда, когда его уровни в сыворотке находятся в гипогонадном диапазоне (ниже 8 нмоль/л). На низких уровнях тестостерона проявляется избыточная пролиферация клеток предстательной железы. Однако гиперплазия связана не только с этим, но и с дисбалансом между андрогенами и эстрогенами. При ДГПЖ концентрация эстрогенов в строме отчетливо возрастает, что приводит к двум эффектам: потенцированию пролиферации клеток простаты на фоне андрогенного дефицита (через альфа-рецептор эстрогена) и вазоконстрикции, поскольку повышается экспрессия фосфодиэстеразы 5 типа, что блокирует вазодилатацию.

Гормоны щитовидной железы также влияют на ткани предстательной железы: повышенный уровень Т3 способствует пролиферации клеток простаты. Имеются работы, утверждающие, что высокий уровень Т3 у пациентов с раком предстательной железы является неблагоприятным прогностическим признаком течения заболевания. Прогестерон в ткани простаты проявляет антиандрогенные эффекты и блокирует эстрогеновые рецепторы альфа, являясь природным ингибитором клеточной пролиферации простаты. Об этом следует помнить при назначении лечения пациентам с ДГПЖ или симптомами нижних мочевыводящих путей.

Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1) и инсулин также индуцируют пролиферацию клеток простаты путем взаимодействия с их рецепторами (IGF1R и IR соответственно). Поэтому у пациентов с метаболическим синдромом это является еще одним механизмом, приводящим к более выраженным симптомам нижних мочевыводящих путей. Доказанные работы, в частности исследование S. Cellek и соавторов (1999), показывают, что длительно существующая гипергликемия ведет к усилению апоптоза нейронов тазовых нервных ганглиев, который более выражен в парасимпатических нейронах. Вследствие этого у таких пациентов наблюдается гиперсимпатикотония, что и проявляется на функции мочевого пузыря. Выявленная в исследованиях вегетативная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом, проявляющаяся гиперсимпатикотонией в покое, выступает главным фактором в патогенезе учащенного ночного мочеиспускания и свидетельствует о метаболическом неблагополучии, нарушении иннервации и энергетического обеспечения мочевого пузыря.

Роль ожирения и гипогонадизма в патогенезе заболевания

Конечно же, ожирение — висцеральное ожирение — это по сути отдельный эндокринный орган, способный секретировать различные цитокины. Ароматизация андрогенов в эстрогены приводит к дисбалансу андрогенов и эстрогенов, что также отягощает симптомы нижних мочевыводящих путей. Нельзя не остановиться на дислипидемии, так как это основной наш фактор. Неправильные липиды приводят в конечном итоге к атеросклерозу, ухудшая кровоснабжение органов малого таза. Дислипидемия в сочетании с дефицитом тестостерона приводит к развитию атеросклероза сосудов органов малого таза, что ведет к хронической ишемии мочевого пузыря и предстательной железы и способствует развитию СНМП/ДГПЖ. Это также определенный патогенез симптомов нижних мочевыводящих путей. Множество этих факторов в результате приводит к нарушению метаболизма детрузора, что и проявляется симптомами нижних мочевыводящих путей.

Коллеги из Белгорода проводили работу по влиянию гипогонадного состояния на ткани предстательной железы — такие работы существуют и во всем мире, в том числе в неврологии. Доказано, что на фоне гипогонадотропного состояния развивается так называемое хроническое низкоинтенсивное воспаление в предстательной железе, что тоже имеет большое значение, в том числе и в клинической практике. Кроме того, прогестерон в ткани простаты проявляет антиандрогенные эффекты и блокирует эстрогеновые рецепторы альфа, являясь природным ингибитором клеточной пролиферации простаты.

Принципы лечения симптомов нижних мочевых путей при гормональных нарушениях

Лечение пациентов с симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) не должно ограничиваться стандартными урологическими подходами. Хотя клинические рекомендации по ожирению формально не относятся к урологической практике, классическая терапия у пациентов с избыточной массой тела часто не позволяет полностью устранить симптомы. В связи с этим необходимо рекомендовать модификацию образа жизни: гипокалорийную диету и дозированные физические нагрузки. Если этих мер недостаточно, пациента следует направить к эндокринологу для более точного подбора медикаментозной терапии.

При наличии гипогонадотропного состояния на выраженность СНМП можно повлиять с помощью препаратов андрогенов либо стимуляции собственных андрогенов гонадотропином или аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона. Важно достичь уровня физиологической нормы у пациентов с гипогонадотропным состоянием. Следует помнить, что уровень тестостерона не всегда отражает истинное состояние пациента: при явных клинических признаках андрогенного дефицита допустимо назначение пробной заместительной или стимулирующей терапии сроком до шести месяцев с последующей оценкой эффекта, в том числе в отношении функции нижних мочевыводящих путей.

Атерогенная дислипидемия в сочетании с дефицитом тестостерона приводит к развитию атеросклероза сосудов органов малого таза, что вызывает хроническую ишемию мочевого пузыря и предстательной железы и способствует развитию СНМП/ДГПЖ. Учитывая дисбаланс андрогенов и эстрогенов, на это состояние можно влиять с помощью селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, ингибиторов ароматазы и селективных модуляторов андрогенных рецепторов, однако эти препараты уролог, к сожалению, назначить не может.

Медикаментозная терапия: альфа-адреноблокаторы и ингибиторы 5α-редуктазы

Применение ряда препаратов при симптомах нижних мочевыводящих путей возможно в режиме off-label, однако при проведении через врачебную комиссию и опоре на научные исследования такая возможность реализуема. Говоря о тиреотоксикозе, докладчик напомнил, что повышение уровня ТТГ и гормонов в крови также может влиять на развитие симптомов нижних мочевыводящих путей. Об этом следует помнить: при появлении у пациентов соответствующих изменений необходимо назначать определение уровня ТТГ и направлять их к нужному специалисту. Атерогенная дислипидемия приводит к тазовому атеросклерозу, поэтому всем пациентам с дислипидемией рекомендована терапия статинами в дозах, необходимых для достижения целевых уровней липопротеидов низкой и высокой плотности. Это не профильная тема уролога, но направить пациента к соответствующему специалисту необходимо, поскольку всё это отразится в дальнейшем на качестве лечения.

Ингибиторы 5α-редуктазы — препараты, прописанные в клинических рекомендациях, активно используются в тех случаях, когда объём предстательной железы превышает 40 кубических сантиметров и при определённом уровне ПСА. Как доложили коллеги, наиболее эффективно применение ингибиторов 5α-редуктазы при низких уровнях ПСА. Хроническое низкоинтенсивное воспаление и хроническая ишемия также влияют на симптомы нижних мочевыводящих путей, и в этой ситуации имеет место применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа. Эти препараты уменьшают симптомы фазы опорожнения и накопления у пациентов с симптомами нижних мочевыводящих путей, а также благоприятно воздействуют на дополнительную эректильную дисфункцию. Информация о влиянии ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на объём предстательной железы, к сожалению, отсутствует, однако по симптомам нижних мочевыводящих путей благоприятное воздействие этих препаратов имеет место. На хроническое низкоинтенсивное воспаление можно влиять и препаратами на биологической основе, которые указаны в клинических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Лечение андрогенного дефицита показано всем мужчинам при уровне тестостерона ниже 12,1 нмоль/л при наличии симптомов дефицита андрогенов. Цели лечения — достижение и поддержание тестостерона на уровне нижней границы физиологической нормы (14,1–23 нмоль/л), а также устранение симптомов и предотвращение отдалённых последствий андрогенного дефицита. При наличии симптомов, которые нельзя объяснить какими-либо заболеваниями и состояниями, кроме андрогенного дефицита, возможно пробное лечение и при более высоком уровне тестостерона. Пробную терапию короткодействующими формами тестостерона длительностью 3–6 месяцев можно считать диагностическим методом: если по окончании указанных сроков не наблюдается уменьшения симптомов дефицита тестостерона, следует пересмотреть возможные причины данной симптоматики.

В лечении симптомов нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы используются фитопрепараты (экстракт сереноа), биосубстанции (репенс), а также препараты Афалаза. Однако наиболее важное значение имеет гиперсимпатикотония с повышенной функциональной значимостью альфа-адренорецепторов и ослабляющими эффектами бета-адренорецепторов, поэтому препаратами первой линии выступают альфа-адреноблокаторы.

Последствия отсутствия лечения и инфравезикальная обструкция

При отсутствии адекватного лечения нарушения акта мочеиспускания сначала включаются компенсаторные возможности организма: за счет гипертрофии детрузора пациент некоторое время полностью опорожняет мочевой пузырь. Однако без лечения развиваются грозные симптомы, вплоть до потери функции почек из-за повышенного мочеточникового и внутрилоханочного давления. Реакция мочевого пузыря на нарастание инфравезикальной обструкции проходит три стадии: раздражение, компенсация и декомпенсация. Последствиями отсутствия лечения становятся обструкция с компенсаторным усилением сокращений детрузора, появление остаточной мочи, прогрессирование обструкции с компенсаторной гипертрофией стенки мочевого пузыря (трабекулярностью), хроническая задержка мочи с необратимыми морфологическими изменениями стенки мочевого пузыря, формирование ложных дивертикулов, возникновение пузырно-мочеточниковых и почечных рефлюксов, пиелонефрит и, как результат обструктивной уропатии, хроническая почечная недостаточность. Пиелонефрит и почечная недостаточность составляют до 40% причин смерти пациентов с ДГПЖ.

Препаратом выбора первой линии являются альфа-адреноблокаторы. Наиболее известным и уникальным по технологии производства считается Омник-Окас благодаря особенностям доставки, равномерному распределению в крови и удержанию профиля безопасности в течение суток. По сравнению с обычным тамсулозином этот препарат имеет меньшие побочные эффекты. Вместе с тем часть пациентов, получающих только альфа-адреноблокаторы, не достигает выраженного эффекта, что связано с недооценкой роли бета-адренорецепторов. Согласно клиническим рекомендациям, пациентам с умеренно-тяжелыми симптомами нижних мочевых путей и сопутствующим гиперактивным мочевым пузырем рекомендуется назначать мирабегрон. Доказано, что применение мирабегрона не вызывает большую частоту возникновения острой задержки мочи. Дополненная терапия к тамсулозину мирабегроном позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, так как влияет на другие симптомы нижних мочевых путей. Таким образом, полиэтиологичность симптомов нижних мочевых путей определяет поиск оптимального пути избавления пациентов от этих проблем.

Современные подходы к комбинированной терапии и препараты выбора

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU Guidelines on Management of Non-Neurogenic Male LUTS, incl. BPO, 2025), альфа-блокаторы эффективнее плацебо в уменьшении выраженности симптомов нижних мочевых путей (по шкале IPSS) и увеличении Qмакс (уровень доказательности Ⅰа). Альфузозин, теразозин и доксазозин статистически значимо повышают риск развития сосудистых нежелательных явлений по сравнению с плацебо, а альфузозин, доксазозин, тамсулозин и теразозин повышают риск развития синдрома интраоперационной вялости радужной оболочки (Ⅰа). Альфа-блокаторы, особенно селективные (тамсулозин и силодозин), чаще вызывают эякуляторную дисфункцию, чем плацебо (Ⅰа). Альфа-блокаторы показаны мужчинам при СНМ умеренной и тяжелой степени (сильная рекомендация) и, как правило, являются первой линией лекарственной терапии СНМП у мужчин из-за быстрого начала действия, хорошей эффективности и низкой частоты и тяжести побочных эффектов.

Препарат Омник Окас (OCAS — Oral Controlled Absorption System) представляет собой пероральную систему контролируемого всасывания. Уникальная технология доставки позволяет создать непрерывное высвобождение активного вещества на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Для Омника Окас характерна более гладкая фармакокинетическая кривая — более низкое соотношение Сmax/С24, без пиков и резкого падения концентрации, а также более продолжительное высвобождение. Фармакокинетический профиль тамсулозина OCAS благоприятен по сравнению с тамсулозином МВ и обеспечивает контроль симптомов в течение 24 часов. У обычного тамсулозина МВ Сmax наступала через 8–10 часов, затем концентрация падала, тогда как у тамсулозина OCAS Сmax меньше, а концентрация в плазме стабильна в течение 24 часов. Частота побочных эффектов при приеме Омника Окас существенно ниже, чем на тамсулозине в капсулах.

До 65% пациентов, получающих монотерапию альфа-блокаторами, неудовлетворены результатами терапии в связи с сохраняющимися симптомами. В проспективном исследовании с участием 144 пациентов с симптомами опорожнения (СО) и наполнения (СН) оценивалась эффективность комбинированного лечения альфа-блокатором и м-холинолитиком по сравнению с монотерапией альфа-блокаторами у мужчин с комбинированными симптомами. Пациенты были разделены на две группы: с изолированными СО и с СН+СО. Из 144 пациентов у 53% были только СО, у 47% — СО+СН. Через 3 месяца терапии альфа-блокаторами симптомы уменьшились у 79% пациентов с СО и только у 35% с СО+СН. Таким образом, около половины пациентов страдают комбинированными симптомами, и только треть пациентов с комбинированными симптомами удовлетворена монотерапией альфа-блокаторами.

Изменения мочевого пузыря на фоне ИВО могут привести к потере функциональной активности органа. Согласно клиническим рекомендациям, мирабегрон рекомендуется назначать пациентам с умеренными и тяжелыми симптомами нижних мочевых путей с сопутствующим гиперактивным мочевым пузырем (ГАМП), проявляющимся преобладанием симптомов накопления. На основании оценки уродинамических параметров у мужчин с сочетанием ИВО и ГМП доказано, что мирабегрон не оказывает неблагоприятного влияния на уродинамические параметры по сравнению с плацебо в отношении Qмакс, давления детрузора при Qмакс и индекса сократимости мочевого пузыря. В то время как альфа-блокаторы являются фармакотерапией первой линии для мужчин с ДГПЖ, остаточные симптомы наполнения часто сохраняются, несмотря на их терапию. Симптомы наполнения более распространены и больше беспокоят, чем симптомы опорожнения у мужчин с СНМП, поэтому надлежащее лечение учитывает оба типа симптомов.

Рекомендации Европейского общества урологов предусматривают применение бета-3-агонистов у мужчин со средними и тяжелыми СНМП, у которых в основном наблюдаются симптомы наполнения мочевого пузыря. Мирабегрон может быть добавлен к альфа-блокатору или ингибитору ФДЭ-5 для лечения остаточных симптомов накопления у мужчин с СНМП. Антимускариновые препараты не рекомендованы мужчинам с объемом остаточной мочи более 150 мл.

Полиэтиологичность СНМП ставит поиск оптимального пути избавления пациентов от этих проблем в ряд особо сложных задач современной урологии. Большое значение имеют детальное обследование, выделение превалирующих жалоб, уточнение причин их возникновения и индивидуальный подбор методов лечения.