Гяургиев Т.А. Современные подходы к антибактериальной терапии инфекции мочевыводящих путей

Гяургиев Тимур Асланбекович - Современные подходы к антибактериальной терапии инфекции мочевыводящих путей

Введение: масштаб проблемы инфекций мочевыводящих путей

Докладчик отметил, что секция по инфекциям традиционно является самой большой, и это отражает масштаб проблемы. Несмотря на попытки разграничить различные аспекты инфекционных заболеваний, они во многом пересекаются. Было предложено рассмотреть несколько ключевых точек, сместив акцент в сторону обсуждения классификаций.

Традиционные и новые классификации инфекций

В клинической практике привыкли оперировать понятиями осложнённых и неосложнённых инфекций, выделять рецидивирующую инфекцию мочевыводящих путей (ИМП) и симптоматическую бактериурию, которую лечить не следует. Однако европейские коллеги предлагают пересмотреть эти подходы. С клинической точки зрения они считают целесообразным делить инфекции на локализованные и системные, полагая, что такая классификация облегчит врачам выбор тактики лечения. Докладчик выразил некоторую неуверенность в этом, но привёл суть предложения: к локализованным инфекциям относят цистит, а к системным — все инфекции с признаками системного вовлечения.

На слайдах была представлена классификация согласно рекомендациям Американской урологической ассоциации (AUA). Приведены следующие определения:

• Острый бактериальный цистит: подтверждённая инфекция мочевыводящих путей бактериальным патогеном, связанная с острыми симптомами (дизурия, императивные позывы, учащение мочеиспускания, гематурия).
• Неосложнённая ИМП: инфекция у здорового пациента с анатомически и функционально нормальными мочевыводящими путями.
• Осложнённая ИМП: инфекция у пациента с одним или несколькими осложняющими факторами (анатомические или функциональные нарушения, ослабленный иммунитет, бактерии с множественной лекарственной устойчивостью), которые повышают риск развития ИМП и могут снизить эффективность терапии.
• Рецидивирующая ИМП: два эпизода острого бактериального цистита в течение шести месяцев или три эпизода в течение одного года.
• Асимптомная бактериурия: наличие бактерий в моче без симптомов заболевания.

Далее докладчик обратился к новому подходу, предложенному в рекомендациях Европейской ассоциации урологов (EAU). Согласно этому подходу, предлагается новая схема классификации, направленная на повышение согласованности в клинической практике. Определения следующие:

1. Локализованная ИМП (т.е. цистит): цистит без каких-либо признаков и симптомов системной инфекции у лиц любого пола.
2. Системная ИМП: инфекция с признаками и симптомами системной инфекции (например, лихорадка, озноб) с локализованными симптомами или без них, исходящая из любого участка мочевыводящих путей у лиц любого пола.

Новое определение и категории инфекций по EAU

Согласно новому определению, ИМП может проявляться как локализованная (цистит), так и системная (пиелонефрит, простатит и т.д.) инфекция. Оба состояния могут сопровождаться факторами риска, которые повышают вероятность тяжёлого клинического течения и ставят под угрозу успех лечения. Клиницисты должны знать об этих факторах и принимать соответствующие меры. Данное определение позволяет практикующим врачам различать локализованную ИМП, которую, как правило, можно лечить амбулаторно, и более сложную системную ИМП, при которой может потребоваться забор крови, визуализация (УЗИ, КТ), внутривенное введение антимикробных препаратов и госпитализация.

На слайде также была представлена классификация EAU, выделяющая следующие категории: неосложнённая инфекция нижних мочевыводящих путей (амбулаторное лечение), неосложнённая инфекция верхних мочевыводящих путей нетяжёлого течения, неосложнённая инфекция верхних мочевыводящих путей тяжёлого течения, а также осложнённая инфекция мочевыводящих путей (в том числе катетер-ассоциированная ИМП).

Спектр тяжести: от бессимптомной бактериурии до уросепсиса

Докладчик напоминает, что все инфекции мочевыводящих путей, требующие стационарного лечения (простатит, пиелонефрит и прочее), традиционно делятся по принципу: сначала необходимо определить, госпитализировать пациента или отпустить домой. К амбулаторному лечению пероральными препаратами относятся неосложнённая инфекция нижних мочевыводящих путей и неосложнённая инфекция верхних мочевыводящих путей нетяжёлого течения. Хотя неосложнённый пиелонефрит нетяжёлого течения является системным заболеванием, он всё же отнесён к этой группе, что упрощает работу клиницистов.

Крайними полюсами спектра являются бессимптомная бактериурия и уросепсис. При этом нетяжёлое течение может перейти в тяжёлое. В «красной зоне» — состояния, требующие госпитализации и стартовой парентеральной терапии.

Терапия острого пиелонефрита и осложненных инфекций

Для острого неосложнённого пиелонефрита тяжёлого течения предлагаются следующие режимы парентеральной терапии:

• Левофлоксацин в/в 750 мг 1 раз в сутки;
• Ципрофлоксацин в/в 400 мг 2 раза в сутки;
• Цефепим в/в, в/м 1–2 грамма 2 раза в сутки;
• Цефотаксим + сульбактам в/в, в/м 1 грамм 2 раза в сутки;
• Пиперациллин/тазобактам в/в 4,5 грамма 3 раза в сутки;
• Эртапенем в/в 1 грамм 1 раз в сутки.

Для осложнённой инфекции мочевыводящих путей стартовая парентеральная терапия включает:

• Ациламинопенициллин + ингибитор бета-лактамаз (пиперациллин/тазобактам);
• Цефалоспорины II–III поколения;
• Цефалоспорин + ИБЛ (цефотаксим + сульбактам, цефтриаксон + сульбактам);
• Аминогликозиды (амикацин или гентамицин);
• Карбапенемы 1 группы (эртапенем).

Антимикробная терапия и роль цефалоспоринов

Вопросы антимикробной терапии не являются исключительной зоной ответственности клинических фармакологов. С ними необходимо консультироваться и проводить сверку, однако урологи также должны понимать, чем занимаются, и не могут слепо доверять фармакологам, не участвуя в процессе выбора терапии.

Рассматривая лечение острого неосложненного пиелонефрита тяжелого течения и осложненных инфекций мочевыводящих путей, следует отметить, что применение фторхинолонов в настоящее время значительно сокращается. Это касается не только цистита, но и всех других заболеваний. Комитет по оценке риска в сфере фармнадзора рекомендует ограничить применение фторхинолонов везде, где это возможно, однако во многих стационарах терапия по-прежнему начинается именно с них. При этом фторхинолоны вообще нельзя применять, если уровень резистентности к ним составляет менее 10%. В большинстве стационаров уровень резистентности к фторхинолонам превышает этот порог, и даже если найдется стационар с низкой резистентностью, пациент, скорее всего, применял этот препарат в течение последних шести месяцев.

В сложившейся ситуации наибольшее внимание уделяется цефалоспоринам. Они присутствуют в схемах терапии как острого неосложненного пиелонефрита тяжелого течения, так и осложненных инфекций мочевыводящих путей.

Российские рекомендации и стратегия СКАТ

В докладе также упоминаются Российские клинические рекомендации «Стратегия Контроля Антимикробной Терапии при оказании стационарной медицинской помощи» (Программа СКАТ) 2018 г., которые выделяют типы инфекций в зависимости от риска полирезистентных возбудителей:

• Тип I: Внебольничные инфекции без факторов риска полирезистентных возбудителей.
• Тип II: Внебольничные инфекции с факторами риска полирезистентных возбудителей (риск БЛРС среди энтеробактерий).
• Тип IIIA: Нозокомиальные инфекции: вне ОРИТ, без предшествующего применения АМП (риск БЛРС).
• Тип IIIb: Нозокомиальные инфекции в ОРИТ (длительная госпитализация >7 дней, нахождение в ОРИТ >3 дней, предшествующее применение АМП, риск БЛРС, карбапенемрезистентных энтеробактерий и ацинетобактера, полирезистентных НФГОБ — P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii, MRSA).
• Тип IV: Нозокомиальные инфекции с риском инвазивного кандидоза.

Для инфекций легкой и средней тяжести рекомендуется 1 г цефотаксима в/в или в/м каждые 12 часов, для тяжелых инфекций — 2 г в/в каждые 6–8 часов (суточная доза может быть увеличена до 12 г). Максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

В рамках стратегии контроля антимикробной терапии при оказании стационарной медицинской помощи (программа СКАТ, 2018 г.) пациенты сертифицируются на четыре типа. Для первых двух типов — внебольничных инфекций без факторов риска и с факторами риска полирезистентных возбудителей — хорошо подходят цефалоспорины третьего поколения, как незащищённые, так и защищённые. Ко второму типу относятся пациенты, ранее принимавшие антибиотики, в том числе все пациенты с мочекаменной болезнью, которые постоянно циркулируют между стационаром и поликлиникой. У них имеется риск продукции БЛРС, поэтому им целесообразно назначать защищённые цефалоспорины, например, цефотаксим/сульбактам.

Препарат цефотаксим/сульбактам входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и производится в России. В показаниях к применению указаны инфекционно-воспалительные заболевания мочевыводящих путей, а также профилактика инфекций до и после хирургических операций, включая урологические. Для инфекций лёгкой и средней тяжести рекомендуется доза 1 г внутривенно или внутримышечно каждые 12 часов, для тяжёлых инфекций — 2 г внутривенно каждые 6–8 часов. Суточная доза цефотаксима может быть увеличена до 12 г, при этом максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

Периоперационная профилактика при ПНЛТ

По поводу периоперационной антибиотикопрофилактики было опубликовано исследование Т.С. Перепановой и соавторов, в котором изучалась эффективность применения цефотаксима/сульбактама (1,0 г + 0,5 г) в дозе 1,5 г за 60 минут до перкутанной нефролитотрипсии (ПНЛТ) внутримышечно, однократно. В послеоперационном периоде антибактериальная терапия не проводилась, за исключением случаев развития синдрома системной воспалительной реакции (ССВР). Эта группа (n=30) сравнивалась с группой, получавшей ципрофлоксацин (1000 мг в/в капельно во время операции с продолжением по 1000 мг 1 раз в день в течение 3–5 дней после операции), и с группой, получавшей пиобактериофаг поливалентный очищенный (40 мл перорально за 1 час до операции и затем по 40 мл 3 раза в день в течение 3–5 дней).

Анализ числа пациентов с бактериурией в разные сроки показал следующие результаты:

• До ПНЛТ бактериурия выявлена у 50% в группе ципрофлоксацина, у 40% в группе цефотаксима/сульбактама и у 46,7% в группе бактериофагов.
• Во время пункции лоханки частота бактериурии составила 52,4%, 26,9% и 52,0% соответственно.
• На 3-и сутки после ПНЛТ бактериурия отмечалась у 42,9%, 70,4% и 67,9% пациентов.
• К 7-м суткам после ПНЛТ показатели составили 35,7%, 65,2% и 46,4% соответственно.

Авторы исследования сделали вывод, что развитие ССВР после ПНЛТ на 1–3 сутки (у 26,6%, 20% и 20% пациентов в трёх группах соответственно) нельзя соотносить только с использованными антимикробными препаратами и методом их введения; скорее всего, это связано с операционной травмой. Несмотря на различие методов послеоперационного ведения, к 4–7-м суткам после ПНЛТ во всех трёх группах отмечена нормализация показателей крови (лейкоциты, палочкоядерные нейтрофилы), температуры и общего самочувствия. Применение одной дозы цефотаксима/сульбактама 1,5 г внутримышечно за 60 минут до ПНЛТ признано достаточным для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде.

В докладе были представлены результаты применения антибактериальной профилактики при перкутанной нефролитотрипсии (ПНЛТ). Отмечалось, что для достижения эффекта профилактика должна проводиться в узком «окне» — не ранее чем за два часа и не позднее чем за один час до операции, поскольку резистентность развивается очень быстро. В представленном исследовании препарат вводили за 60 минут до ПНЛТ и получили хорошие результаты в отношении элиминации возбудителя и снижения воспалительных осложнений.

При сравнении цефотаксима/сульбактама с цефоперазоном/сульбактамом, который часто назначают в стационарах, была выявлена разница. В отношении грамположительной флоры цефотаксим/сульбактам действует хорошо, а в отношении грамотрицательной флоры его активность сопоставима, за исключением синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), где антисинегнойная активность отсутствует. Докладчик отметил, что для внебольничной инфекции синегнойная палочка встречается крайне редко. Применение препарата с антисинегнойной активностью у таких пациентов может приводить к селекции и приучению синегнойной палочки в стационаре к этому препарату, что снижает его эффективность для пациентов с нозокомиальной инфекцией. Поэтому использование цефотаксима/сульбактама вместо цефоперазона/сульбактама для стартовой эмпирической терапии может быть более целесообразным.

Таким образом, цефотаксим/сульбактам можно использовать для стартовой эмпирической терапии острого неосложненного пиелонефрита тяжелого течения, осложненной инфекции, а также в качестве периоперационной антибактериальной профилактики. На слайде была представлена сравнительная активность различных бета-лактамов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, цефотаксим/сульбактам, цефоперазон/сульбактам) в отношении ключевых микроорганизмов. Цефотаксим/сульбактам показал высокую активность (++) в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Acinetobacter baumannii, умеренную активность (+) в отношении Staphylococcus aureus (MSSA) и других энтеробактерий, и отсутствие активности (0) в отношении Pseudomonas aeruginosa.

В выводах исследования было отмечено, что развитие синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) после ПНЛТ на 1–3-и сутки (у 26,6%, 20% и 20% пациентов в трех группах соответственно) нельзя соотносить только с использованными антимикробными препаратами и методом их введения; скорее, это связано с операционной травмой. Несмотря на различия в послеоперационном ведении (внутривенное введение ципрофлоксацина, пероральный прием пиобактериофага и ведение без антибактериальной терапии в течение 3–5 дней), к 4–7-м суткам во всех группах отмечалась нормализация показателей крови, температуры и общего самочувствия. Применение одной дозы цефотаксима/сульбактама (1,5 г внутримышечно за 60 минут до ПНЛТ) признано достаточным для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Новые препараты и особые группы пациентов

В официальных клинических рекомендациях по мочекаменной болезни (МКБ) 2024 года цефтриаксон включён в список препаратов, способствующих развитию мочекаменной болезни, как альтернативный вариант. Недавно в России появился препарат цефтазидим (коммерческое название — Мезида), который позиционируется производителями как альтернатива цефтриаксону. Его преимуществами являются отсутствие описанных случаев образования преципитатов, способных забивать катетеры и дренажи, а также отсутствие взаимодействия с антикоагулянтами, например с антагонистами витамина К. Это позволяет назначать цефтазидим коморбидным пациентам. Важно не путать цефтазидим с цефтозидимом.

Ещё один препарат, появившийся в стране не так давно, — пазуфлоксацин. Он изобретён в другой стране, но уже производится в России. Решением комиссии Минздрава с 2027 года он будет входить в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

На слайде представлена активность бета-лактамных антибиотиков (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, цефотаксим/сульбактам, цефопак/сульбактам) в отношении ключевых микроорганизмов. Цефотаксим/сульбактам и цефопак/сульбактам демонстрируют высокую активность (++) против Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Acinetobacter baumannii, а также умеренную активность (+) против Staphylococcus aureus (MSSA) и других Enterobacterales. Цефопаком/сульбактам дополнительно активен (+) в отношении Pseudomonas aeruginosa, в то время как амоксициллин/клавуланат и ампициллин/сульбактам не активны (0) против этого возбудителя.

Согласно клиническим рекомендациям, цефотаксим/сульбактам является препаратом выбора для стартовой эмпирической терапии острого неосложнённого пиелонефрита тяжёлого течения, рекомендован для стартовой эмпирической терапии осложнённых инфекций мочевыводящих путей (ИМП), а также при урологических диагностических процедурах и операциях (перкутанная нефролитотрипсия, ТУР простаты, ТУР мочевого пузыря).

В перечень лекарственных препаратов, кристаллизующихся в моче, входят аллопуринол, эфедрин, индинавир, триамтерен, зонисамид, а также антибактериальные средства: амоксициллин, цефтриаксон, некоторые фторхинолоны и сульфаниламиды. Препаратами, создающими условия для камнеобразования, являются ацетазоламид, аллопуринол, аскорбиновая кислота, препараты кальция, фуросемид, слабительные средства, эргокальциферол и топирамат (источник: Клинические рекомендации МЗ РФ «Мочекаменная болезнь», 2024).

Докладчик отметил, что по представленным данным новый препарат демонстрирует лучший профиль безопасности в отношении центральной нервной и сердечно-сосудистой систем по сравнению с существующими средствами. Однако он подчеркнул, что препарат является новым, и его эффективность в реальной клинической практике ещё предстоит оценить, поэтому его стоит взять на заметку.

Особое внимание было уделено коморбидным пациентам, получающим антикоагулянты. Речь шла о больных, принимающих антагонисты витамина К (варфарин) для вторичной профилактики инфаркта миокарда, профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий, поражениях или протезировании клапанов сердца, а также для профилактики транзиторных ишемических атак и инсультов. Перед началом терапии необходимо определять международное нормализованное отношение (МНО), в дальнейшем лабораторный контроль проводят каждые 4–8 недель. Показатель МНО рекомендуется поддерживать на уровне от 2 до 3. Пожилые пациенты, получающие варфарин, требуют тщательного наблюдения из-за высокого риска нежелательных реакций.

Было отмечено, что назначение цефодизима (Мизида-АГ®) предпочтительнее у пациентов с пиелонефритом на фоне мочекаменной болезни по сравнению с цефтриаксоном. В отличие от цефтриаксона, цефодизим не несёт риска образования преципитатов солей в мочевыводящих путях, которые могут приводить к обструкции мочеточников и постренальной острой почечной недостаточности (особенно у детей при высоких дозах, обезвоживании или постельном режиме). Кроме того, цефодизим не взаимодействует с антикоагулянтами, тогда как на фоне терапии цефтриаксоном у пациентов, принимающих антагонисты витамина К, повышается риск кровотечения, что требует постоянного контроля параметров свёртывания крови.

Также был представлен пазуфлоксацин — новый фторхинолон, впервые зарегистрированный в Японии в 2002 году под торговым наименованием Pazucross и зарегистрированный в РФ в 2024 году. Лекарственная форма — раствор для инфузий в дозировках 300 мг, 500 мг и 1000 мг. На момент его регистрации в Японии ни один из других фторхинолонов ещё не был зарегистрирован.

Для пациентов с риском со стороны сердечно-сосудистой системы было проведено сравнение профилей безопасности фторхинолонов. Моксифлоксацин противопоказан при всех перечисленных состояниях (нарушения ритма, удлинение интервала QT, брадикардия, электролитные нарушения, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, одновременный приём с препаратами, удлиняющими QT, антиаритмическими препаратами IА и III классов, макролидами, нейролептиками и трициклическими антидепрессантами). Левофлоксацин и ципрофлоксацин при этих состояниях применяются с осторожностью. Пазуфлоксацин в представленной таблице не имел противопоказаний или ограничений для данных категорий пациентов, что подтверждает его лучший профиль сердечно-сосудистой безопасности.