Трансляция
Скоро
Кастрикин Ю.В. - Гормональная регуляция сперматогенеза: когда анализы помогают, а когда нет
Гормональная регуляция сперматогенеза: фундаментальные аспекты и клиническое применение
Автор вебинара: Юрий Васильевич Кастрикин, врач уролог-андролог
Проект: «Фундаментальная андрология»
Введение
Уважаемые коллеги, в рамках авторского проекта «Фундаментальная андрология» мы продолжаем обсуждение тем, находящихся на стыке науки и практической медицины. Сегодняшний вебинар посвящён гормональной регуляции сперматогенеза — вопросу, имеющему критическое значение для понимания патофизиологии мужского бесплодия и выбора адекватной терапевтической тактики.
Мы рассмотрим физиологические основы регуляции сперматогенеза, основные моменты нормальной физиологии гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и обсудим, в каких случаях целесообразно применять тот или иной подход с точки зрения клинической практики.
Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось: базовый механизм регуляции
Регуляция сперматогенеза осуществляется через функционирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, работающей по принципу отрицательной обратной связи. Это обеспечивает тонкую настройку выработки гормонов и поддержание процесса сперматогенеза.
Ключевые звенья регуляции:
-
Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), вырабатываемый гипоталамусом, стимулирует гипофиз к секреции двух основных гонадотропинов: лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
-
ЛГ воздействует на клетки Лейдига, которые секретируют тестостерон — как интратестикулярный, так и поступающий в системный кровоток. Интратестикулярный тестостерон достигает концентрации, в 100–200 раз превышающей уровень в сыворотке крови, что является обязательным условием для инициации и поддержания сперматогенеза.
-
Тестостерон и его метаболиты (дигидротестостерон, эстрадиол) воздействуют на таргетные органы (голосовые связки, костная ткань, волосяные фолликулы, мышцы, органы половой системы), обеспечивая их нормальное развитие и функцию, а также участвуют в отрицательной обратной связи, регулируя секрецию ЛГ.
-
ФСГ стимулирует клетки Сертоли, которые принимают непосредственное участие в сперматогенезе. Клетки Сертоли вырабатывают ингибин, который также по принципу отрицательной обратной связи регулирует секрецию ФСГ.
Клинический вывод: При интактной гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси мы наблюдаем нормальные уровни гонадотропинов, тестостерона в сыворотке и отсутствие нарушений сперматогенеза. Любые отклонения в этой системе требуют детального эндокринологического обследования.
Этапы сперматогенеза и роль гонадотропинов
В литературе отсутствует чёткая градация между ФСГ-зависимыми и тестостерон-зависимыми этапами сперматогенеза, однако существуют обоснованные предположения, основанные на экспериментальных моделях:
-
Ранние фазы (митоз, мейоз I и II, деление сперматогоний, формирование сперматоцитов) преимущественно регулируются ФСГ.
-
Поздние этапы (формирование сперматид и сперматозоидов) требуют достаточной концентрации интратестикулярного тестостерона.
Важный нюанс: В клинической практике дифференцировать вклад каждого гормона в конкретный этап сперматогенеза крайне сложно. Это создаёт трудности при выборе этиотропной терапии.
Роль кисспептина и пульсаторный характер секреции ГнРГ
Современные исследования выделяют кисспептин — пептид, вырабатываемый аркуатным ядром гипоталамуса, который стимулирует высвобождение ГнРГ. Кисспептин интегрирует метаболические сигналы и передаёт их нейронам, секретирующим ГнРГ, что делает регуляцию гонадотропинов ещё более сложной и многоуровневой.
Пульсаторный характер секреции ГнРГ является физиологической нормой: каждый импульс выброса ГнРГ предшествует импульсу секреции ЛГ. Частота и амплитуда этих импульсов определяют баланс между секрецией ЛГ и ФСГ.
Клиническое значение: Нарушение пульсации ГнРГ (например, при постоянной или слишком частой стимуляции) приводит к десенситизации рецепторов и ингибированию секреции гонадотропинов. Это объясняет, почему непрерывное введение аналогов ГнРГ используется для подавления гонадной функции, тогда как пульсирующее введение — для её стимуляции.
Определения: инициация, поддержание, реинициация сперматогенеза
Для понимания гормонального влияния на сперматогенез критически важно различать три ключевых состояния:
| Термин | Определение | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Инициация | Гормональная индукция первого полноценного гаметогенеза в период пубертата | Требует совместного действия ЛГ и ФСГ; дефицит гонадотропинов в препубертате может привести к необратимым нарушениям |
| Поддержание | Потребность в гормонах для сохранения нормального сперматогенеза у взрослого | После завершения инициации у некоторых пациентов возможна монотерапия препаратами с ЛГ-активностью |
| Реинициация | Рестимуляция гаметогенеза после его прерывания | Зависит от сохранности тестикулярной ткани и предшествующего полового развития |
Также различают:
- Качественно нормальный сперматогенез — присутствуют все типы половых клеток, но в сниженном количестве.
- Количественно нормальный сперматогенез — все клетки присутствуют в физиологических пропорциях.
Клинические аспекты терапии дефицита гонадотропинов
Инициация сперматогенеза в пубертате
У мужчин с препубертатным дефицитом гонадотропинов для инициации сперматогенеза необходима комбинированная терапия:
- Препараты с ЛГ-активностью (например, хорионический гонадотропин человека — ХГЧ) — для стимуляции выработки интратестикулярного тестостерона.
- Препараты ФСГ — для завершения первой волны сперматогенеза и появления сперматозоидов в эякуляте.
Интересный факт: У части мужчин с неполным дефицитом гонадотропинов монотерапия ХГЧ может быть достаточной для инициации и завершения сперматогенеза. Однако при полном дефиците (гипогонадотропный гипогонадизм) монотерапия ФСГ без ЛГ-активности неэффективна.
Поддержание сперматогенеза у взрослых
После успешной инициации у мужчин с дефицитом гонадотропинов поддержание сперматогенеза может осуществляться только препаратами с ЛГ-активностью, без обязательного добавления ФСГ. Это подтверждается данными эндокринологических руководств и клиническими наблюдениями.
Важное предостережение: Заместительная терапия экзогенным тестостероном у мужчин с репродуктивными планами противопоказана, так как подавляет секрецию гонадотропинов и снижает интратестикулярный тестостерон, что ведёт к угнетению сперматогенеза.
Реинициация после прерывания
У мужчин с приобретённым дефицитом гонадотропинов и азооспермией во взрослом возрасте сперматогенез может быть восстановлен при использовании препаратов с ЛГ-активностью — при условии, что инициация в пубертате прошла успешно.
Мутации рецепторов ЛГ и ФСГ: диагностические ловушки
В литературе описаны инактивирующие мутации рецепторов ЛГ и ФСГ, которые могут проявляться:
- микропенией,
- задержкой пубертата,
- отсутствием увеличения объёма яичек.
Ключевой момент: Уровень тестостерона в сыворотке при таких мутациях может оставаться в пределах нормы, однако сперматогенез всегда нарушен. Это подчёркивает необходимость комплексного обследования, а не только оценки базовых гормональных показателей.
Интратестикулярный тестостерон и его метаболиты: почему концентрация имеет значение
- Интратестикулярный тестостерон превышает сывороточный уровень в 100–200 раз — это необходимое условие для нормального сперматогенеза.
- Эстрадиол в яичках также концентрируется примерно в 100 раз выше, чем в сыворотке.
- Дигидротестостерон — в ~15 раз выше сывороточного уровня.
Эти высокие локальные концентрации не случайны: эстрадиол и дигидротестостерон, образующиеся под действием ароматазы и 5-альфа-редуктазы, вероятно, играют активную роль в поддержании сперматогенеза, хотя механизмы до конца не изучены.
Практический вывод: Применение экзогенного тестостерона не восстанавливает интратестикулярную концентрацию гормона у мужчин с дефицитом гонадотропинов, что объясняет его негативное влияние на фертильность.
Паракринная и аутокринная регуляция: скрытый уровень контроля
Помимо системной гормональной регуляции, в яичках действуют локальные механизмы:
- Клетки Лейдига, Сертоли, перитубулярные миоидные клетки и макрофаги выделяют паракринные и аутокринные факторы.
- Тестостерон, вырабатываемый клетками Лейдига, оказывает прямое влияние на функцию клеток Сертоли и косвенное — на перитубулярные клетки, обеспечивая межклеточное взаимодействие, критичное для сперматогенеза.
Перспектива исследований: Понимание паракринных механизмов может открыть новые таргетные точки для разработки препаратов, направленных на коррекцию мужского бесплодия.
Экспериментальные модели: ограничения и интерпретация данных
Многие данные о регуляции сперматогенеза получены в экспериментальных моделях с искусственным подавлением гонадотропинов (например, высокими дозами тестостерона или прогестинов). Важно помнить:
- Такие модели не воспроизводят истинную патофизиологию врождённого дефицита.
- У мужчин, у которых инициация сперматогенеза прошла успешно в пубертате, даже при подавлении гонадотропинов во взрослом возрасте возможна частичная сохранность сперматогенеза.
- Это объясняет отдельные клинические случаи, когда применение тестостерона не приводило к полной азооспермии, однако не отменяет общего правила: тестостерон противопоказан мужчинам с репродуктивными планами.
Практические рекомендации для урологов-андрологов
-
Оценка гормонального статуса должна включать не только базовые показатели (ЛГ, ФСГ, тестостерон), но и учёт клинического контекста: возраст начала нарушений, наличие признаков задержки пубертата, данные спермиограммы.
-
При гипогонадотропном гипогонадизме с репродуктивными целями предпочтительна терапия гонадотропинами (ХГЧ ± ФСГ), а не экзогенным тестостероном.
-
Монотерапия ХГЧ может быть эффективна для поддержания сперматогенеза у взрослых мужчин после успешной инициации в пубертате, однако предсказать ответ на терапию заранее невозможно.
-
При подозрении на мутации рецепторов гонадотропинов целесообразно направление на генетическое консультирование, особенно при нормальном уровне тестостерона на фоне выраженного нарушения сперматогенеза.
-
Информирование пациентов: важно объяснять мужчинам, планирующим отцовство, риски применения тестостерона и альтернативные варианты терапии.
Заключение
Гормональная регуляция сперматогенеза представляет собой многоуровневую систему, в которой системные сигналы (ГнРГ, ЛГ, ФСГ) интегрируются с локальными паракринными механизмами и метаболическими сигналами. Понимание этой сложности позволяет клиницисту избегать упрощённых подходов и выбирать персонализированную тактику ведения пациентов.
Главный посыл вебинара: Успешное лечение нарушений сперматогенеза требует не только знания гормональных алгоритмов, но и учёта этапа полового развития пациента, этиологии нарушения и индивидуальных особенностей ответа на терапию.
